Konservativ kontra kirurgisk behandling av infödd vertebral osteomyelit

INTRODUKTION OCH BEVIS. Nativ vertebral osteomyelit (NVO) orsakas huvudsakligen av hematogen spridning från ett avlägset infektionsfokus (t. andningsorgan, urogenital, tarmkanal, munhåla, hud eller intravaskulär anordning), typiskt involverar det intervertebrala diskutrymmet och intilliggande vertebrala kroppar ("spondylodiscitis"). NVO utvecklas sällan efter perkutan injektion eller intervention i ryggraden utan hårdvaruimplantation. Motstridig ryggsmärta som inte svarar på konservativa åtgärder tillsammans med ökade systemiska inflammatoriska biomarkörer (C-reaktivt protein) och/eller feber eller frossa är den initiala manifestationen som föranleder ytterligare undersökningar såsom insamling av blododlingar och ryggradsavbildning. Ändå diagnostiseras NVO ofta sent eller att diagnosen missas, vilket har stor inverkan på patienternas sjuklighet och dödlighet, livskvalitet och sjukvårdskostnader (förlängd sjukhusvistelse, kirurgiskt ingrepp, antimikrobiell behandling). Okänd primär infektionsfokus som orsakar NVO kan leda till ytterligare hematogen spridning, vilket potentiellt påverkar andra organ, leder och hjärtklaffar. Den årliga incidensen av NVO rapporteras till 5,78 per 100 000 per år och har ökat under de senaste decennierna på grund av en åldrande befolkning, ökningen av immunförsvagade patienter och mer invasiva behandlingar. Incidensen ökade också, delvis på grund av förbättringar av diagnostiska möjligheter, inklusive bildbehandling och icke-kulturbaserade mikrobiologiska tekniker. Dödligheten av NVO varierar mellan 5 och 20 %, beroende på det primära infektionsfokuset, vilket orsakar patogener och patientkomorbiditeter.

Behandlingsmålet för NVO är smärtlindring, förebyggande eller återhämtning av neurologiska underskott, utrotning av infektion och etablera ryggradsstabilitet. Indikationen för konservativ kontra kirurgisk behandling av okomplicerad NVO (inga relevanta bölder, ingen neurologisk funktionsnedsättning, ingen instabilitet i ryggraden) är inte enhetliga och beror till stor del på institutionella/regionala/nationella preferenser, traditioner eller slumpmässigt val. En nyligen genomförd systematisk översikt identifierade endast tre studier som jämför konservativ med kirurgisk behandling. Alla tre studierna är retrospektiva till sin design. Indikationen för kirurgisk behandling i de två första studierna var neurologisk funktionsnedsättning, omfattande benförstöring, epidural abscessbildning och misslyckande av icke-operativ behandling eller svårbehandlad ryggsmärta. Dessa studier rapporterade komplikationer och reoperationsfrekvenser, men ingen formell statistisk analys utfördes, i synnerhet saknas det långsiktiga resultatet av båda behandlingsformerna. Andra författare (Nastro et al.) behandlade med ortes eller spinal instrumentering och fann inga signifikanta skillnader i båda grupperna efter 9 månader. Ingen studie har hittills använt enhetliga definitions- och stratifieringskriterier för infektion, inte heller använt en standardiserad antimikrobiell terapi, vilket gör det möjligt att utvärdera resultatet på patogenen, patogenesen eller primärt fokus för infektion. Därför saknas evidensbaserad data för att ta fram rationella behandlingsriktlinjer för optimal behandling av NVO.

Vi antar att den konservativa behandlingen av okomplicerad NVO inte är sämre än kirurgisk behandling när det gäller infektionsresultat.

SYFTE. Syftet med denna multicenter, randomiserade, kontrollerade studie är att jämföra det långsiktiga resultatet inklusive andelen infektionsfria försökspersoner, funktionellt utfall och socioekonomiskt resultat mellan konservativa och kirurgiska behandlingsmetoder som ger nya högklassiga bevis för att lösa detta okända.

MATERIAL OCH METODER. Totalt 350 försökspersoner från 8 olika centra (Berlin, München, Dresden, Leipzig, Jena, Bonn, Magdeburg, Aachen, Köln, Hamburg) kommer att screenas. Med 8 deltagande studieplatser förväntas 200 patienter randomiseras per år. Med en rekryteringsperiod på två år (dvs. 400 patienter) och en bortfallsfrekvens på 15 % kunde 140 patienter analyseras avseende den primära effektmåttet efter 12 månader.

Inkluderade patienter kommer att randomiseras 1:1 i två armar: kirurgisk arm och konservativ arm. Randomisering bör undvika selektionsbias för varje grupp. Tilldelning av behandlingar kommer att utföras av en datorgenererad lista. Randomisering kommer att stratifieras efter centrum. För att säkerställa balanserade gruppprovstorlekar under patientrekryteringen kommer blockvis randomisering med varierande blockstorlekar att genomföras inom centra. En oberoende granskningskommitté granskar eventuella misslyckanden.

1. KIRURGISK ARM: Kirurgisk behandling av infödd vertebral osteomyelit bestående av debridering, spinal dekompression och instrumentering med hjälp av hårdvara. Ytterligare standard antimikrobiell behandling, beroende på patogenen och dess antimikrobiella känslighet (intravenös administrering under de första 2 veckorna, följt av oral administrering i ytterligare 4 veckor).
2. KONSERVATIV ARM: Inget kirurgiskt ingrepp, endast antimikrobiell terapi, sängläge eller tillfällig extern immobilisering av påverkat ryggradssegment med ortopedisk ortes. Antimikrobiell terapi kommer att administreras enligt patogentyp och antimikrobiell känslighet, med initial intravenös administrering i 2 veckor, följt av orala antibiotika i 4 veckor för att fullborda 6 veckors total behandling.

Uppföljning kommer att göras 3, 6 och 12 månader efter operation (experimentgrupp) eller start av antimikrobiell behandling (kontrollgrupp).

STATISTISK ANALYS. För analys av det primära effektmåttet (andel infektionsfria försökspersoner i båda interventionsgrupperna ett år efter behandlingsstart) kommer ett kontinuitetskorrigerat chi-kvadrattest att utföras med signifikans α=0,05. Log-rank-testet (dubbelsidigt) kommer att utföras och visualiseras med Kaplan-Meier-metoden. Potentiella konfounders kommer att övervägas genom att använda en Cox proportional-hazards regressionsmodell. Den primära analysen kommer att genomföras enligt principen om intention-to-treat (ITT). Antalet patienter som förloras vid uppföljning antas vara cirka 15 % och kommer att ersättas. Sekundära analyser baserade på protokollet och de som behandlats kommer att utföras. En logistisk regressionsmodell kommer att vara lämplig för att identifiera prognostiska faktorer för behandlingsmisslyckande genom tillämpning av omsamplingstekniker för variabelt urval. Vi förväntar oss en följsamhet av att ta orala antibiotika enligt ordination på cirka 80 %. Incompliance förväntas vara lika fördelat mellan båda grupperna och bör därför inte representera en bias.

ETISKA BETÄNKLIGHETER. Eftersom båda behandlingsalternativen anses vara en del av den dagliga praktiken bör en jämförande studie mellan båda behandlingsalternativen anses vara etiskt försvarbar. Etiska problem i båda riktningarna är dock möjliga. Den kirurgiska behandlingen kan vara förknippad med ytterligare operationsrelaterade komplikationer, medan den konservativa behandlingsgruppen (enbart antimikrobiell behandling) kan vara associerad med högre behandlingsmisslyckande. Huvudutredaren och Dataövervaknings- och säkerhetsstyrelsen (DMSB) kommer att analysera de mellanliggande rapporterna och vidta lämpliga åtgärder vid behov.

STRATEGIER FÖR DATAHANTERING. Ett elektroniskt fallrapportformulär (eCRF) kommer att användas för datainsamling. Regelbunden säkerhetskopiering av databasen kommer att utföras. Studiedatabasen är skyddad av en autentiseringsmetod. Databasen kommer att vara tillgänglig när som helst för monitororganisationen och Data Management and Safety Board (DMSB). Dataskyddet garanteras av studieprogramvaran: denna genererar automatiskt en pseudonym för varje patient som består av en kombination av alfanumeriska tecken. Alla studiedata kommer att sparas på ett pseudonymiserat sätt. Patientens identifieringslista kommer endast att lagras lokalt av varje studiecenter.

PRÖVNINGSEXPERTIS. Det tvärvetenskapliga ryggradscentret vid Charité har utvecklats till ett ledande ortopediskt och neurokirurgiskt ryggradscenter, certifierat av German Spine Society (DWG). Den stora kliniska arbetsbelastningen (>10 000 ryggmärgsoperationer under de senaste 5 åren) används för omfattande utbildning och forskning, särskilt inom området för diagnos och behandling av ryggradsinfektion. Flera multicenter IIT:s initierades av det tvärvetenskapliga septikteamet.

PROVSTÖDANDE ANLÄGGNINGAR. Stödet kommer att tillhandahållas av det koordinerande centret för kliniska prövningar, en medlem i det tyska nätverket av koordinerande centra för kliniska prövningar (KKS). Dessutom stöds försöket av ryggraden inom den tyska föreningen för neurokirurgi.