Conservatieve versus chirurgische behandeling van inheemse vertebrale osteomyelitis

INLEIDING EN BEWIJS. Native vertebrale osteomyelitis (NVO) wordt voornamelijk veroorzaakt door hematogene verspreiding vanuit een verre infectiehaard (bijv. respiratoire, urogenitale, darmkanaal, mondholte, huid of intravasculair apparaat), meestal met betrekking tot de tussenwervelschijfruimte en aangrenzende wervellichamen ("spondylodiscitis"). Zelden ontwikkelt NVO zich na percutane injectie of interventie in het gebied van de wervelkolom zonder hardware-implantatie. Weerspannige rugpijn die niet reageert op conservatieve maatregelen, samen met verhoogde systemische inflammatoire biomarkers (C-reactief proteïne) en/of koorts of koude rillingen, is de eerste manifestatie die aanleiding geeft tot aanvullend onderzoek, zoals het afnemen van bloedkweken en beeldvorming van de wervelkolom. Niettemin wordt NVO vaak laat gediagnosticeerd of wordt de diagnose gemist, wat een grote impact heeft op de morbiditeit en mortaliteit, de levenskwaliteit en de kosten van de gezondheidszorg (langdurig ziekenhuisverblijf, chirurgische interventie, antimicrobiële therapie). Een niet-herkende primaire infectiefocus die NVO veroorzaakt, kan leiden tot verdere hematogene verspreiding, waardoor mogelijk andere organen, gewrichten en hartkleppen worden aangetast. De jaarlijkse incidentie van NVO wordt gerapporteerd op 5,78 per 100.000 per jaar en neemt de afgelopen decennia toe als gevolg van de vergrijzing van de bevolking, de toename van immuungecompromitteerde patiënten en meer invasieve behandelingen. De incidentie nam ook toe, deels als gevolg van verbeteringen in diagnostische mogelijkheden, waaronder beeldvorming en niet-cultuurgebaseerde microbiologische technieken. De mortaliteit van NVO varieert tussen 5 en 20%, afhankelijk van de primaire infectiehaard, die pathogeen en comorbiditeit bij de patiënt veroorzaakt.

Het behandelingsdoel van NVO is pijnverlichting, preventie of omkering van neurologische tekorten, uitroeiing van infectie en het tot stand brengen van stabiliteit van de wervelkolom. De indicatie voor conservatieve versus chirurgische behandeling van ongecompliceerde NVO (geen relevante abcessen, geen neurologische stoornissen, geen instabiliteit van de wervelkolom) is niet uniform en hangt grotendeels af van institutionele/regionale/nationale voorkeuren, tradities of willekeurige keuzes. Een recente systematische review identificeerde slechts drie studies die conservatieve behandeling vergeleken met chirurgische behandeling. Alle drie de onderzoeken zijn retrospectief van opzet. De indicatie voor chirurgische behandeling in de eerste twee onderzoeken was neurologische stoornis, uitgebreide botvernietiging, vorming van een epiduraal abces en falen van niet-operatieve behandeling of hardnekkige rugpijn. Deze onderzoeken rapporteerden de complicaties en het aantal heroperaties, maar er werd geen formele statistische analyse uitgevoerd, met name het langetermijnresultaat van beide behandelingsmodaliteiten ontbreekt. Andere auteurs (Nastro et al.) behandelden met een orthese of spinale instrumenten en vonden na 9 maanden geen significante verschillen in beide groepen. Geen enkele studie gebruikte tot nu toe een uniforme definitie en stratificatiecriteria voor infectie, noch gebruikte een gestandaardiseerde antimicrobiële therapie, waardoor de uitkomst van de ziekteverwekker, pathogenese of primaire focus van infectie kon worden geëvalueerd. Daarom ontbreken evidence-based gegevens om rationele behandelrichtlijnen te ontwikkelen voor een optimale behandeling van NVO.

Onze hypothese is dat de conservatieve behandeling van ongecompliceerde NVO niet-inferieur is aan chirurgische therapie met betrekking tot het resultaat van de infectie.

DOEL. Het doel van deze multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde studie is om de langetermijnuitkomst, inclusief het aandeel infectievrije proefpersonen, functionele uitkomst en sociaaleconomische uitkomst, te vergelijken tussen conservatieve en chirurgische behandelingsbenaderingen, wat nieuw eersteklas bewijs levert om deze onbekende op te lossen.

MATERIAAL EN METHODEN. In totaal worden 350 proefpersonen uit 8 verschillende centra (Berlijn, München, Dresden, Leipzig, Jena, Bonn, Magdeburg, Aken, Keulen, Hamburg) gescreend. Met 8 deelnemende onderzoekslocaties zullen naar verwachting 200 patiënten per jaar worden gerandomiseerd. Met een aanwervingsperiode van twee jaar (d.w.z. 400 patiënten) en een uitvalpercentage van 15%, konden 140 patiënten worden geanalyseerd met betrekking tot het primaire eindpunt na 12 maanden.

Ingesloten patiënten worden 1:1 gerandomiseerd in 2 armen: chirurgische arm en conservatieve arm. Randomisatie moet selectiebias voor elke groep voorkomen. Toewijzing van behandelingen vindt plaats door middel van een door de computer gegenereerde lijst. Randomisatie zal worden gestratificeerd per centrum. Om te zorgen voor evenwichtige groepssteekproeven tijdens de rekrutering van patiënten, zal binnen de centra bloksgewijze randomisatie met verschillende blokgroottes worden uitgevoerd. Een onafhankelijke toetsingscommissie beoordeelt mogelijke faalgevallen.

1. CHIRURGISCHE ARM: Chirurgische behandeling van aangeboren vertebrale osteomyelitis bestaande uit debridement, spinale decompressie en instrumentatie met behulp van hardware. Aanvullende standaard antimicrobiële therapie, afhankelijk van de ziekteverwekker en zijn antimicrobiële gevoeligheid (intraveneuze toediening gedurende de eerste 2 weken, gevolgd door orale toediening gedurende nog eens 4 weken).
2. CONSERVATIEVE ARM: geen chirurgische ingreep, alleen antimicrobiële therapie, bedrust of tijdelijke externe immobilisatie van het aangetaste wervelsegment met orthopedische orthese. Antimicrobiële therapie zal worden toegediend volgens het pathogeentype en de antimicrobiële gevoeligheid, met initiële intraveneuze toediening gedurende 2 weken, gevolgd door orale antibiotica gedurende 4 weken om een ​​totale therapie van 6 weken te voltooien.

Follow-up vindt plaats 3, 6 en 12 maanden na de operatie (experimentele groep) of start van antimicrobiële therapie (controlegroep).

STATISTISCHE ANALYSE. Voor analyse van het primaire eindpunt (percentage infectievrije proefpersonen in beide interventiegroepen één jaar na aanvang van de behandeling), zal een chi-kwadraat-test met continuïteitscorrectie worden uitgevoerd met een significantie van α=0,05. De Log-rank-test (tweezijdig) wordt uitgevoerd en gevisualiseerd volgens de Kaplan-Meier-methode. Potentiële confounders zullen worden overwogen door gebruik te maken van een Cox-regressiemodel met proportionele risico's. De primaire analyse wordt uitgevoerd volgens het intention-to-treat (ITT)-principe. Aangenomen wordt dat het aantal patiënten dat is verloren voor follow-up ongeveer 15% is en zal worden vervangen. Secundaire analyses op basis van het per-protocol en de behandelde deelnemers zullen worden uitgevoerd. Een logistisch regressiemodel zal geschikt zijn om prognostische factoren voor het falen van de behandeling te identificeren door toepassing van resampling-technieken voor variabele selectie. We verwachten een therapietrouw van het innemen van orale antibiotica zoals voorgeschreven van ongeveer 80%. De niet-naleving zal naar verwachting gelijkelijk verdeeld zijn over beide groepen en zou daarom geen vooringenomenheid moeten vertegenwoordigen.

ETHISCHE OVERWEGINGEN. Aangezien beide behandelingsopties tot de dagelijkse praktijk worden gerekend, moet een vergelijkend onderzoek tussen beide behandelingsopties als ethisch verantwoord worden beschouwd. Ethische zorgen in beide richtingen zijn echter mogelijk. De chirurgische behandeling kan in verband worden gebracht met aanvullende chirurgische complicaties, terwijl de conservatieve behandelingsgroep (alleen antimicrobiële behandeling) in verband kan worden gebracht met een hoger percentage mislukte behandelingen. De hoofdonderzoeker en de Onderzoeksraad voor Databewaking en Veiligheid (DMSB) analyseren de tussentijdse meldingen en nemen zo nodig passende maatregelen.

STRATEGIEËN VOOR GEGEVENSVERWERKING. Er zal een elektronisch Case Report Form (eCRF) worden gebruikt voor het verzamelen van gegevens. Er zal regelmatig een back-up van de database worden gemaakt. De onderzoeksdatabase wordt beschermd door een authenticatiemethode. De database is altijd toegankelijk voor de monitororganisatie en de Onderzoeksraad voor Gegevensbeheer en Veiligheid (DMSB). Gegevensbescherming wordt gegarandeerd door studiesoftware: deze genereert automatisch voor elke patiënt een pseudoniem, bestaande uit een combinatie van alfanumerieke tekens. Alle onderzoeksgegevens worden gepseudonimiseerd opgeslagen. De patiëntidentificatielijst wordt door elk studiecentrum alleen lokaal opgeslagen.

PROEF EXPERTISE. Het interdisciplinaire wervelkolomcentrum van Charité heeft zich ontwikkeld tot toonaangevende orthopedische en neurochirurgische wervelkolomcentra, gecertificeerd door de Duitse Spine Society (DWG). De grote klinische werklast (>10.000 spinale operaties in de afgelopen 5 jaar) wordt gebruikt voor uitgebreide training en onderzoek, met name op het gebied van diagnose en behandeling van spinale infectie. Verschillende multicenter IIT's werden geïnitieerd door het interdisciplinaire septische team.

PROEFONDERSTEUNENDE FACILITEITEN. De ondersteuning zal worden verleend door het coördinatiecentrum voor klinische proeven, een lid van het Duitse netwerk van coördinatiecentra voor klinische proeven (KKS). Bovendien wordt de proef ondersteund door de wervelkolomsectie van de Duitse vereniging voor neurochirurgie.