Консервативное и хирургическое лечение нативного остеомиелита позвоночника

ВВЕДЕНИЕ И ДОКАЗАТЕЛЬСТВА. Нативный остеомиелит позвоночника (НВО) в основном обусловлен гематогенным распространением из отдаленного очага инфекции (напр. дыхательных путей, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, полости рта, кожи или внутрисосудистого устройства), обычно вовлекая пространство межпозвонкового диска и соседние тела позвонков («спондилодисцит»). Редко СВО развивается после чрескожной инъекции или вмешательства в область позвоночника без аппаратной имплантации. Непроходящая боль в спине, не поддающаяся консервативным мерам, наряду с повышением биомаркеров системного воспаления (С-реактивный белок) и/или лихорадкой или ознобом, является начальным проявлением, требующим дополнительных исследований, таких как сбор культур крови и визуализация позвоночника. Тем не менее СВО часто диагностируется поздно или диагноз не ставится, что оказывает большое влияние на заболеваемость и смертность пациентов, качество жизни и затраты на здравоохранение (длительное пребывание в стационаре, оперативное вмешательство, антимикробная терапия). Нераспознанный первичный очаг инфекции, вызывающий СВО, может привести к дальнейшему гематогенному распространению с возможным поражением других органов, суставов и клапанов сердца. Ежегодная заболеваемость СВО составляет 5,78 на 100 000 человек в год и увеличивается в последние десятилетия из-за старения населения, роста числа пациентов с ослабленным иммунитетом и более инвазивных методов лечения. Заболеваемость также увеличилась отчасти из-за улучшения диагностических возможностей, включая визуализацию и микробиологические методы, не основанные на культуре. Летальность от СВО колеблется от 5 до 20 % в зависимости от первичного инфекционного очага, вызывающего возбудителя и сопутствующих заболеваний больного.

Целью лечения СВО является облегчение боли, предотвращение или реверсия неврологического дефицита, ликвидация инфекции и обеспечение стабильности позвоночника. Показания к консервативному или хирургическому лечению неосложненного СНС (отсутствие соответствующих абсцессов, отсутствие неврологических нарушений, отсутствие нестабильности позвоночника) неоднородны и в значительной степени зависят от институциональных/региональных/национальных предпочтений, традиций или случайного выбора. Недавний систематический обзор выявил только три исследования, в которых сравнивали консервативное и хирургическое лечение. Все три исследования являются ретроспективными по дизайну. Показанием к хирургическому лечению в первых двух исследованиях были неврологические нарушения, обширная деструкция кости, формирование эпидурального абсцесса и неэффективность консервативного лечения или непреодолимая боль в спине. В этих исследованиях сообщалось об осложнениях и частоте повторных операций, но формальный статистический анализ не проводился, в частности, отсутствуют данные о долгосрочных результатах обоих методов лечения. Другие авторы (Nastro et al.) лечили с помощью ортеза или спинального инструментария и не обнаружили существенных различий в обеих группах через 9 месяцев. До сих пор ни в одном исследовании не использовалось единое определение и критерии стратификации инфекции, а также не использовалась стандартизированная антимикробная терапия, позволяющая оценить результат в отношении возбудителя, патогенеза или первичного очага инфекции. Таким образом, данные, основанные на доказательствах, отсутствуют для разработки рациональных рекомендаций по оптимальному лечению СВО.

Мы предполагаем, что консервативное лечение неосложненного СВО не уступает хирургическому лечению в отношении исхода инфекции.

ЦЕЛЬ. Цель этого многоцентрового, рандомизированного, контролируемого исследования состоит в том, чтобы сравнить долгосрочные результаты, включая долю субъектов без инфекций, функциональные результаты и социально-экономические результаты между консервативными и хирургическими подходами к лечению, предоставив новые доказательства высокого класса для решения этой неизвестной проблемы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. В общей сложности будет показано 350 предметов из 8 различных центров (Берлин, Мюнхен, Дрезден, Лейпциг, Йена, Бонн, Магдебург, Аахен, Кельн, Гамбург). Ожидается, что в 8 участвующих в исследовании центрах будет рандомизировано 200 пациентов в год. При сроке найма в два года (т. 400 пациентов) и показатель отсева 15%, 140 пациентов можно было проанализировать в отношении первичной конечной точки через 12 месяцев.

Включенные пациенты будут рандомизированы 1:1 в 2 группы: хирургическую и консервативную. Рандомизация должна избегать систематической ошибки отбора для каждой группы. Распределение процедур будет осуществляться по списку, сгенерированному компьютером. Рандомизация будет стратифицирована по центру. Для обеспечения сбалансированных групповых выборок при наборе пациентов в центрах будет проводиться поблочная рандомизация с различными размерами блоков. Независимый контрольный комитет рассматривает возможные случаи отказа.

1. ХИРУРГИЧЕСКАЯ РУКА: Хирургическое лечение нативного остеомиелита позвонков, состоящее из хирургической обработки, декомпрессии позвоночника и инструментальной аппаратуры. Дополнительная стандартная противомикробная терапия в зависимости от возбудителя и его чувствительности к противомикробным препаратам (внутривенно в течение первых 2 недель, затем перорально в течение дополнительных 4 недель).
2. КОНСЕРВАТИВНАЯ РУКОЯТКА: Без хирургического вмешательства, только противомикробная терапия, постельный режим или временная внешняя иммобилизация пораженного сегмента позвоночника ортопедическим ортезом. Антимикробная терапия будет проводиться в соответствии с типом возбудителя и чувствительностью к противомикробным препаратам, с начальным внутривенным введением в течение 2 недель, с последующим пероральным введением антибиотиков в течение 4 недель, чтобы завершить 6 недель общей терапии.

Последующее наблюдение будет проводиться через 3, 6 и 12 месяцев после операции (опытная группа) или начала антимикробной терапии (контрольная группа).

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ. Для анализа первичной конечной точки (доля субъектов без инфекции в обеих группах вмешательства через год после начала лечения) будет выполнен критерий хи-квадрат с поправкой на непрерывность при значимости α = 0,05. Лог-ранговый тест (двусторонний) будет выполняться и визуализироваться методом Каплана-Мейера. Потенциальные искажающие факторы будут рассматриваться с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Первичный анализ будет проводиться по принципу намерения лечить (ITT). Предполагается, что количество пациентов, потерянных для последующего наблюдения, составляет около 15% и будет заменено. Будут выполнены вторичные анализы, основанные на протоколе и участниках, получавших лечение. Модель логистической регрессии подходит для выявления прогностических факторов неэффективности лечения путем применения методов повторной выборки для выбора переменных. Мы ожидаем, что соблюдение режима приема пероральных антибиотиков составит около 80%. Ожидается, что несоответствие будет равномерно распределено между обеими группами и, следовательно, не должно представлять собой систематическую ошибку.

ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ. Поскольку оба варианта лечения считаются частью повседневной практики, сравнительное исследование обоих вариантов лечения следует считать этически оправданным. Однако возможны этические проблемы в обоих направлениях. Хирургическое лечение может быть связано с дополнительными хирургическими осложнениями, тогда как группа консервативного лечения (только антимикробная терапия) может быть связана с более высокой частотой неэффективности лечения. Главный исследователь и Совет по мониторингу и безопасности данных (DMSB) проанализируют промежуточные отчеты и при необходимости предпримут соответствующие действия.

СТРАТЕГИИ ОБРАБОТКИ ДАННЫХ. Для сбора данных будет использоваться электронная форма отчета о болезни (eCRF). Будет выполняться регулярное резервное копирование базы данных. База данных исследования защищена методом аутентификации. База данных будет доступна в любое время для контролирующей организации и Совета по управлению данными и безопасности (DMSB). Защита данных обеспечивается исследовательским программным обеспечением: оно автоматически генерирует для каждого пациента псевдоним, состоящий из комбинации буквенно-цифровых символов. Все данные исследования будут сохранены в псевдонимизированном виде. Идентификационный список пациентов будет храниться только локально каждым исследовательским центром.

СУДЕБНАЯ ЭКСПЕРТИЗА. Междисциплинарный центр позвоночника Шарите превратился в ведущий ортопедический и нейрохирургический центр позвоночника, сертифицированный Немецким обществом позвоночника (DWG). Большая клиническая нагрузка (> 10 000 операций на позвоночнике за последние 5 лет) используется для интенсивного обучения и исследований, в частности, в области диагностики и лечения инфекций позвоночника. Междисциплинарная септическая группа инициировала несколько многоцентровых ИИТ.

СУДЕБНЫЕ УСЛУГИ. Поддержку окажет координационный центр клинических исследований, входящий в немецкую сеть координационных центров клинических исследований (KKS). Кроме того, исследование поддерживается отделением позвоночника Немецкой ассоциации нейрохирургии.