Zachowawcze i chirurgiczne leczenie natywnego zapalenia kości i szpiku kręgów

WPROWADZENIE I DOWÓD. Natywne zapalenie kości i szpiku kręgów (NVO) jest spowodowane głównie krwiopochodnym rozprzestrzenianiem się z odległego ogniska infekcji (np. układu oddechowego, moczowo-płciowego, jelitowego, jamy ustnej, skóry lub urządzenia wewnątrznaczyniowego), typowo obejmujące przestrzeń krążka międzykręgowego i sąsiednie trzony kręgów („zapalenie krążka międzykręgowego”). Rzadko NVO rozwija się po wstrzyknięciu przezskórnym lub interwencji w okolicy kręgosłupa bez implantacji sprzętowej. Oporny ból pleców niereagujący na leczenie zachowawcze wraz ze wzrostem ogólnoustrojowych biomarkerów zapalnych (białko C-reaktywne) i/lub gorączką lub dreszczami jest początkowym objawem skłaniającym do dodatkowych badań, takich jak pobieranie posiewów krwi i obrazowanie kręgosłupa. Niemniej jednak NVO jest często rozpoznawane późno lub błędnie diagnozowane, co ma duży wpływ na chorobowość i śmiertelność pacjentów, jakość życia oraz koszty opieki zdrowotnej (przedłużony pobyt w szpitalu, interwencja chirurgiczna, terapia przeciwdrobnoustrojowa). Nierozpoznane pierwotne ognisko zakażenia powodujące NVO może prowadzić do dalszego rozprzestrzeniania się krwi, potencjalnie wpływając na inne narządy, stawy i zastawki serca. Roczna częstość występowania NVO wynosi 5,78 na 100 000 rocznie i wzrasta w ostatnich dziesięcioleciach ze względu na starzenie się społeczeństwa, wzrost liczby pacjentów z obniżoną odpornością i bardziej inwazyjne metody leczenia. Częstość występowania również wzrosła, częściowo ze względu na poprawę możliwości diagnostycznych, w tym technik obrazowania i technik mikrobiologicznych nie opartych na hodowli. Śmiertelność NVO wynosi od 5 do 20%, w zależności od pierwotnego ogniska zakaźnego, powodującego patogen i choroby współistniejące u pacjenta.

Celem leczenia NVO jest złagodzenie bólu, zapobieganie lub odwrócenie ubytków neurologicznych, eliminacja infekcji i ustabilizowanie kręgosłupa. Wskazania do leczenia zachowawczego i chirurgicznego niepowikłanego NVO (brak istotnych ropni, brak zaburzeń neurologicznych, brak niestabilności kręgosłupa) nie są jednolite i w dużej mierze zależą od preferencji instytucjonalnych/regionalnych/krajowych, tradycji lub przypadkowego wyboru. W niedawnym przeglądzie systematycznym zidentyfikowano tylko trzy badania porównujące leczenie zachowawcze z chirurgicznym. Wszystkie trzy badania mają charakter retrospektywny. Wskazaniem do leczenia chirurgicznego w pierwszych dwóch badaniach były zaburzenia neurologiczne, rozległa destrukcja kości, powstanie ropnia nadtwardówkowego oraz niepowodzenie leczenia nieoperacyjnego lub nieuleczalny ból pleców. W badaniach tych opisano powikłania i wskaźniki reoperacji, ale nie przeprowadzono formalnej analizy statystycznej, w szczególności brakuje długoterminowych wyników obu metod leczenia. Inni autorzy (Nastro i wsp.) leczeni ortezą lub instrumentacją kręgosłupa nie stwierdzili istotnych różnic w obu grupach po 9 miesiącach. W żadnym z dotychczasowych badań nie stosowano jednolitych kryteriów definicji i stratyfikacji infekcji, ani nie stosowano standaryzowanej terapii przeciwbakteryjnej, co pozwoliłoby ocenić wynik patogenu, patogenezy lub głównego ogniska infekcji. Dlatego brakuje danych opartych na dowodach, aby opracować racjonalne wytyczne dotyczące optymalnego leczenia NVO.

Stawiamy hipotezę, że leczenie zachowawcze niepowikłanego NVO nie jest gorsze od leczenia chirurgicznego pod względem wyniku zakażenia.

CEL. Celem tego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania jest porównanie długoterminowych wyników, w tym odsetka osób wolnych od infekcji, wyników funkcjonalnych i wyników społeczno-ekonomicznych, między leczeniem zachowawczym i chirurgicznym, dostarczając nowych, wysokiej klasy dowodów, aby rozwiązać tę niewiadomą.

MATERIAŁ I METODY. Przebadanych zostanie łącznie 350 osób z 8 różnych ośrodków (Berlin, Monachium, Drezno, Lipsk, Jena, Bonn, Magdeburg, Akwizgran, Kolonia, Hamburg). Przy 8 uczestniczących ośrodkach badawczych oczekuje się, że 200 pacjentów będzie randomizowanych rocznie. Przy dwuletnim okresie rekrutacji (tj. 400 pacjentów) i wskaźnik rezygnacji wynoszący 15%, 140 pacjentów można było przeanalizować pod kątem pierwszorzędowego punktu końcowego po 12 miesiącach.

Włączeni pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do 2 ramion: ramienia chirurgicznego i ramienia zachowawczego. Randomizacja powinna unikać stronniczości selekcji dla każdej grupy. Przydział zabiegów odbywać się będzie na podstawie wygenerowanej komputerowo listy. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według centrum. Aby zapewnić zrównoważoną liczebność grup w trakcie rekrutacji pacjentów, w ośrodkach zostanie przeprowadzona randomizacja blokowa o różnej wielkości bloków. Niezależna komisja rewizyjna dokonuje przeglądu możliwych przypadków awarii.

1. RAMIĘ CHIRURGICZNE: Leczenie chirurgiczne natywnego zapalenia kości i szpiku kręgów, polegające na oczyszczeniu rany, dekompresji kręgosłupa i oprzyrządowaniu za pomocą sprzętu. Dodatkowa standardowa terapia przeciwdrobnoustrojowa, w zależności od patogenu i jego wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe (droga dożylna przez pierwsze 2 tygodnie, następnie droga doustna przez dodatkowe 4 tygodnie).
2. RAMIONA KONSERWATYWNA: Bez interwencji chirurgicznej, tylko terapia przeciwdrobnoustrojowa, leżenie w łóżku lub tymczasowe zewnętrzne unieruchomienie dotkniętego odcinka kręgosłupa z ortezą ortopedyczną. Terapia przeciwdrobnoustrojowa będzie prowadzona zgodnie z typem patogenu i wrażliwością na środki przeciwdrobnoustrojowe, z początkowym podawaniem dożylnym przez 2 tygodnie, a następnie antybiotykami doustnymi przez 4 tygodnie, aby zakończyć 6-tygodniową całkowitą terapię.

Kontrola zostanie przeprowadzona po 3, 6 i 12 miesiącach od operacji (grupa eksperymentalna) lub rozpoczęcia antybiotykoterapii (grupa kontrolna).

ANALIZA STATYSTYCZNA. W celu analizy pierwszorzędowego punktu końcowego (odsetek osób wolnych od infekcji w obu grupach interwencyjnych rok po rozpoczęciu leczenia) zostanie przeprowadzony test chi-kwadrat z poprawioną ciągłością przy istotności α=0,05. Test log-rank (dwustronny) zostanie wykonany i zwizualizowany metodą Kaplana-Meiera. Potencjalne czynniki zakłócające zostaną rozważone przy użyciu modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Podstawowa analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia (ITT). Zakłada się, że liczba pacjentów utraconych z obserwacji wyniesie około 15% i zostanie zastąpiona. Przeprowadzone zostaną analizy wtórne w oparciu o protokół i uczestników traktowanych as- . Model regresji logistycznej będzie odpowiedni do identyfikacji czynników prognostycznych niepowodzenia leczenia poprzez zastosowanie technik ponownego próbkowania w celu selekcji zmiennych. Oczekujemy zgodności przyjmowania antybiotyków doustnych zgodnie z zaleceniami na poziomie około 80%. Oczekuje się, że niezgodność będzie równo rozłożona między obie grupy i dlatego nie powinna stanowić uprzedzenia.

WZGLĘDY ETYCZNE. Ponieważ obie opcje leczenia są uważane za część codziennej praktyki, badanie porównawcze obu opcji leczenia należy uznać za etycznie uzasadnione. Możliwe są jednak obawy etyczne w obu kierunkach. Leczenie chirurgiczne może wiązać się z dodatkowymi powikłaniami chirurgicznymi, podczas gdy grupa leczona zachowawczo (tylko leczenie przeciwdrobnoustrojowe) może wiązać się z wyższym odsetkiem niepowodzeń leczenia. Główny badacz i Rada ds. Monitorowania i Bezpieczeństwa Danych (DMSB) przeanalizują raporty pośrednie iw razie potrzeby podejmą odpowiednie działania.

STRATEGIE PRZETWARZANIA DANYCH. Do gromadzenia danych zostanie wykorzystany elektroniczny formularz zgłoszenia przypadku (eCRF). Regularnie wykonywane będą kopie zapasowe bazy danych. Baza danych badań jest chroniona metodą uwierzytelniania. Baza danych będzie dostępna w każdej chwili dla organizacji monitorującej oraz Rady ds. Zarządzania Danymi i Bezpieczeństwa (DMSB). Ochronę danych gwarantuje oprogramowanie badawcze: automatycznie generuje ono dla każdego pacjenta pseudonim składający się z kombinacji znaków alfanumerycznych. Wszystkie dane badawcze zostaną zapisane w sposób pseudonimizowany. Lista identyfikacyjna pacjentów będzie przechowywana tylko lokalnie przez każdy ośrodek badawczy.

EKSPERTYZA PRÓBNA. Interdyscyplinarne centrum kręgosłupa w Charité rozwinęło się w wiodące ortopedyczne i neurochirurgiczne centrum kręgosłupa, certyfikowane przez Niemieckie Towarzystwo Kręgosłupa (DWG). Duże obciążenie pracą kliniczną (>10.000 operacje kręgosłupa w ciągu ostatnich 5 lat) jest wykorzystywana do szeroko zakrojonych szkoleń i badań, w szczególności w zakresie diagnostyki i leczenia infekcji kręgosłupa. Interdyscyplinarny zespół septyczny zainicjował kilka wieloośrodkowych IIT.

OBIEKTY WSPIERAJĄCE PRÓBY. Wsparcie zapewni ośrodek koordynujący badań klinicznych, członek niemieckiej sieci ośrodków koordynujących badania kliniczne (KKS). Ponadto badanie jest wspierane przez sekcję kręgosłupa Niemieckiego Stowarzyszenia Neurochirurgii.