Konzervativní versus chirurgická léčba nativní vertebrální osteomyelitidy

ÚVOD A DŮKAZY. Nativní vertebrální osteomyelitida (NVO) je způsobena hlavně hematogenním šířením ze vzdáleného ohniska infekce (např. respirační, urogenitální, střevní trakt, ústní dutina, kůže nebo intravaskulární zařízení), typicky zahrnující prostor meziobratlové ploténky a přilehlá těla obratlů ("spondylodiscitida"). Vzácně se NVO vyvine po perkutánní injekci nebo intervenci v oblasti páteře bez implantace hardwaru. Počátečním projevem, který si vyžádá další vyšetření, jako je odběr hemokultur a zobrazení páteře, je vzdorovitá bolest zad nereagující na konzervativní opatření spolu se zvýšenými systémovými zánětlivými biomarkery (C-reaktivní protein) a/nebo horečkou či zimnicí. Přesto je NVO často diagnostikován pozdě nebo je diagnóza opomenuta, což má velký dopad na morbiditu a mortalitu pacientů, kvalitu života a náklady na zdravotní péči (prodloužený pobyt v nemocnici, chirurgický zákrok, antimikrobiální léčba). Nerozpoznané ohnisko primární infekce způsobující NVO může vést k dalšímu hematogennímu šíření, které může potenciálně ovlivnit další orgány, klouby a srdeční chlopně. Roční incidence NVO je uváděna na úrovni 5,78 na 100 000 za rok a v posledních desetiletích se zvyšuje v důsledku stárnutí populace, nárůstu imunokompromitovaných pacientů a invazivnějších způsobů léčby. Výskyt se také částečně zvýšil v důsledku zlepšení diagnostických možností, včetně zobrazování a mikrobiologických technik nezaložených na kultuře. Mortalita NVO se pohybuje mezi 5 a 20 % v závislosti na primárním infekčním ohnisku, které způsobuje patogeny a komorbidity pacientů.

Cílem léčby NVO je úleva od bolesti, prevence nebo reverze neurologických deficitů, eradikace infekce a zajištění stability páteře. Indikace konzervativní versus chirurgické léčby nekomplikovaného NVO (žádné relevantní abscesy, žádné neurologické postižení, žádná nestabilita páteře) nejsou jednotné a do značné míry závisí na institucionálních/regionálních/národních preferencích, tradicích nebo náhodném výběru. Nedávný systematický přehled identifikoval pouze tři studie, které srovnávaly konzervativní a chirurgickou léčbu. Všechny tři studie mají retrospektivní design. Indikací k chirurgické léčbě v prvních dvou studiích bylo neurologické postižení, rozsáhlá destrukce kosti, tvorba epidurálního abscesu a selhání neoperativní léčby nebo nezvladatelné bolesti zad. Tyto studie uváděly komplikace a četnost reoperací, ale nebyla provedena žádná formální statistická analýza, zejména chybí dlouhodobé výsledky obou léčebných modalit. Jiní autoři (Nastro et al.) léčili ortézou nebo spinální instrumentárií a po 9 měsících nezjistili žádné signifikantní rozdíly v obou skupinách. Žádná studie dosud nepoužila jednotnou definici a stratifikační kritéria pro infekci, ani nepoužila standardizovanou antimikrobiální léčbu, která by umožnila zhodnotit výsledek na patogenu, patogenezi nebo primárním ohnisku infekce. K vytvoření racionálních léčebných pokynů pro optimální léčbu NVO proto chybí data založená na důkazech.

Předpokládáme, že konzervativní léčba nekomplikovaného NVO není horší než chirurgická léčba, pokud jde o výsledek infekce.

CÍL. Cílem této multicentrické, randomizované, kontrolované studie je porovnat dlouhodobý výsledek včetně podílu subjektů bez infekce, funkčního výsledku a socioekonomického výsledku mezi konzervativními a chirurgickými léčebnými přístupy a poskytnout nové prvotřídní důkazy k vyřešení této neznámé.

MATERIÁLY A METODY. Celkem bude promítáno 350 subjektů z 8 různých center (Berlín, Mnichov, Drážďany, Lipsko, Jena, Bonn, Magdeburg, Cáchy, Kolín nad Rýnem, Hamburk). S 8 zúčastněnými studijními místy se očekává, že bude ročně randomizováno 200 pacientů. S dobou náboru dva roky (tj. 400 pacientů) a 15% mírou předčasného ukončení, 140 pacientů mohlo být analyzováno s ohledem na primární cílový ukazatel po 12 měsících.

Zařazení pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 do 2 ramen: chirurgické rameno a konzervativní rameno. Randomizace by měla zabránit zkreslení výběru pro každou skupinu. Přidělování ošetření bude provedeno pomocí počítačem generovaného seznamu. Randomizace bude stratifikována podle středu. Aby se zajistila vyvážená velikost skupinových vzorků v průběhu náboru pacientů, bude v rámci center prováděna bloková randomizace s různou velikostí bloků. Nezávislá revizní komise posuzuje možné případy selhání.

1. CHIRURGICKÉ PAŽE: Chirurgická léčba nativní vertebrální osteomyelitidy sestávající z debridementu, dekomprese páteře a instrumentace pomocí hardwaru. Další standardní antimikrobiální léčba podle patogenu a jeho antimikrobiální citlivosti (intravenózní podání během prvních 2 týdnů, následované perorálním podáním po další 4 týdny).
2. KONZERVATIVNÍ PAŽE: Bez chirurgického zákroku, pouze antimikrobiální terapie, klid na lůžku nebo dočasná zevní imobilizace postiženého segmentu páteře ortopedickou ortézou. Antimikrobiální léčba bude podávána podle typu patogenu a antimikrobiální citlivosti, s počátečním intravenózním podáváním po dobu 2 týdnů, následovaným perorálními antibiotiky po dobu 4 týdnů, aby se dokončilo 6 týdnů celkové terapie.

Sledování bude provedeno 3, 6 a 12 měsíců po operaci (experimentální skupina) nebo zahájení antimikrobiální léčby (kontrolní skupina).

STATISTICKÁ ANALÝZA. Pro analýzu primárního koncového bodu (podíl subjektů bez infekce v obou intervenčních skupinách jeden rok po zahájení léčby) bude proveden test kontinuity korigovaný chí-kvadrát při významnosti α=0,05. Log-rank test (oboustranný) bude proveden a vizualizován Kaplan-Meierovou metodou. Potenciální zmatky budou zváženy pomocí Coxova regresního modelu proporcionálních rizik. Primární analýza bude provedena podle zásady „intention-to-treat“ (ITT). Předpokládá se, že počet pacientů ztracených ve sledování bude asi 15 % a budou nahrazeni. Budou provedeny sekundární analýzy založené na protokolu a na léčených účastnících. Logistický regresní model bude vhodný k identifikaci prognostických faktorů selhání léčby aplikací technik převzorkování pro selekci proměnných. Očekáváme, že dodržování předepsaných perorálních antibiotik bude asi 80 %. Očekává se, že neshoda bude rovnoměrně rozdělena mezi obě skupiny, a proto by neměla představovat zkreslení.

ETICKÉ ÚVAHY. Vzhledem k tomu, že obě možnosti léčby jsou považovány za součást každodenní praxe, srovnávací studie mezi oběma možnostmi léčby by měla být považována za eticky ospravedlnitelnou. Jsou však možné etické obavy v obou směrech. Chirurgická léčba může být spojena s dalšími chirurgickými komplikacemi, zatímco skupina konzervativní léčby (samotná antimikrobiální léčba) může být spojena s vyšší mírou selhání léčby. Hlavní vyšetřovatel a Rada pro monitorování a bezpečnost dat (DMSB) analyzují průběžné zprávy a v případě potřeby přijmou vhodná opatření.

STRATEGIE ZPRACOVÁNÍ DAT. Pro sběr dat bude použit elektronický Case Report Form (eCRF). Bude prováděno pravidelné zálohování databáze. Studijní databáze je chráněna autentizační metodou. Databáze bude kdykoli přístupná organizaci monitoru a Radě pro správu a bezpečnost dat (DMSB). Ochrana dat je zaručena studijním softwarem: ten automaticky generuje pro každého pacienta pseudonym, který se skládá z kombinace alfanumerických znaků. Všechna studijní data budou uložena pseudonymizovaným způsobem. Identifikační seznam pacientů bude každým studijním centrem uložen pouze lokálně.

ZKUŠEBNÍ ODBORNOST. Interdisciplinární páteřní centrum v Charité se vyvinulo v přední ortopedická a neurochirurgická páteřní centra, certifikovaná Německou páteřní společností (DWG). Velkoobjemová klinická pracovní zátěž (>10 000 operace páteře za posledních 5 let) se využívá k rozsáhlému školení a výzkumu, zejména v oblasti diagnostiky a léčby infekcí páteře. Interdisciplinární septický tým inicioval několik multicentrických IIT.

ZKUŠEBNÍ ZAŘÍZENÍ. Podporu poskytne koordinační centrum pro klinické hodnocení, člen německé sítě koordinačních center pro klinické hodnocení (KKS). Kromě toho proces podporuje páteřní sekce německé asociace neurochirurgie.