Konservative versus chirurgische Behandlung der nativen vertebralen Osteomyelitis

EINFÜHRUNG UND BEWEISE. Die native vertebrale Osteomyelitis (NVO) wird hauptsächlich durch hämatogene Ausbreitung von einem entfernten Infektionsherd (z. respiratorischer, urogenitaler, intestinaler Trakt, Mundhöhle, Haut oder intravaskuläres Gerät), typischerweise mit Beteiligung des Bandscheibenraums und benachbarter Wirbelkörper ("Spondylodiszitis"). Selten entwickelt sich NVO nach perkutaner Injektion oder Eingriff in der Wirbelsäulenregion ohne Hardware-Implantation. Widerspenstige Rückenschmerzen, die auf konservative Maßnahmen nicht ansprechen, zusammen mit erhöhten systemischen entzündlichen Biomarkern (C-reaktives Protein) und/oder Fieber oder Schüttelfrost sind die erste Manifestation, die zusätzliche Untersuchungen wie das Sammeln von Blutkulturen und Bildgebung der Wirbelsäule erforderlich macht. Dennoch wird NVO oft spät diagnostiziert oder die Diagnose wird übersehen, was sich stark auf die Morbidität und Mortalität der Patienten, die Lebensqualität und die Gesundheitskosten (längerer Krankenhausaufenthalt, chirurgische Eingriffe, antimikrobielle Therapie) auswirkt. Ein nicht erkannter primärer Infektionsherd, der NVO verursacht, kann zu einer weiteren hämatogenen Ausbreitung führen und möglicherweise andere Organe, Gelenke und Herzklappen betreffen. Die jährliche Inzidenz von NVO wird mit 5,78 pro 100.000 pro Jahr angegeben und nimmt in den letzten Jahrzehnten aufgrund der alternden Bevölkerung, der Zunahme immungeschwächter Patienten und invasiverer Behandlungen zu. Die Inzidenz stieg teilweise auch aufgrund verbesserter diagnostischer Möglichkeiten, einschließlich bildgebender und nicht kulturbasierter mikrobiologischer Techniken. Die Mortalität der NVO liegt zwischen 5 und 20 %, abhängig vom primären Infektionsherd, der Erreger und Patientenkomorbiditäten verursacht.

Das Behandlungsziel der NVO ist Schmerzlinderung, Prävention oder Umkehrung neurologischer Defizite, Beseitigung von Infektionen und Wiederherstellung der Stabilität der Wirbelsäule. Die Indikation zur konservativen versus chirurgischen Behandlung unkomplizierter NVO (keine relevanten Abszesse, keine neurologischen Beeinträchtigungen, keine Wirbelsäuleninstabilität) ist nicht einheitlich und hängt weitgehend von institutionellen/regionalen/nationalen Präferenzen, Traditionen oder zufälligen Entscheidungen ab. Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung identifizierte nur drei Studien, die eine konservative mit einer chirurgischen Behandlung verglichen. Alle drei Studien sind retrospektiv angelegt. Die Indikation für eine chirurgische Behandlung in den ersten beiden Studien war eine neurologische Beeinträchtigung, ausgedehnte Knochenzerstörung, epidurale Abszessbildung und Versagen einer nichtoperativen Behandlung oder hartnäckiger Rückenschmerz. Diese Studien berichteten über Komplikationen und Reoperationsraten, es wurde jedoch keine formale statistische Analyse durchgeführt, insbesondere fehlen die langfristigen Ergebnisse beider Behandlungsmodalitäten. Andere Autoren (Nastro et al.) behandelten mit Orthesen oder Wirbelsäuleninstrumenten und fanden nach 9 Monaten keine signifikanten Unterschiede in beiden Gruppen. Bisher verwendete keine Studie einheitliche Definitions- und Stratifizierungskriterien für eine Infektion oder eine standardisierte antimikrobielle Therapie, die eine Bewertung des Ergebnisses zum Erreger, zur Pathogenese oder zum primären Infektionsherd ermöglichte. Daher fehlen evidenzbasierte Daten, um rationale Behandlungsrichtlinien für eine optimale Behandlung von NVO zu entwickeln.

Wir gehen davon aus, dass die konservative Behandlung der unkomplizierten NVO der chirurgischen Therapie hinsichtlich des Infektionsoutcomes nicht unterlegen ist.

ZIEL. Das Ziel dieser multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie ist es, das Langzeitergebnis einschließlich des Anteils an infektionsfreien Probanden, das funktionelle Ergebnis und das sozioökonomische Ergebnis zwischen konservativen und chirurgischen Behandlungsansätzen zu vergleichen und neue hochklassige Beweise zur Lösung dieses Unbekannten zu liefern.

MATERIAL UND METHODEN. Insgesamt werden 350 Probanden aus 8 verschiedenen Zentren (Berlin, München, Dresden, Leipzig, Jena, Bonn, Magdeburg, Aachen, Köln, Hamburg) gesichtet. Bei 8 teilnehmenden Studienzentren werden voraussichtlich 200 Patienten pro Jahr randomisiert. Bei einer Rekrutierungsdauer von zwei Jahren (d.h. 400 Patienten) und einer Dropout-Rate von 15 % konnten 140 Patienten hinsichtlich des primären Endpunkts nach 12 Monaten analysiert werden.

Eingeschlossene Patienten werden 1:1 in 2 Arme randomisiert: chirurgischer Arm und konservativer Arm. Die Randomisierung sollte eine Auswahlverzerrung für jede Gruppe vermeiden. Die Zuordnung der Behandlungen erfolgt anhand einer computergenerierten Liste. Die Randomisierung wird nach Zentrum geschichtet. Um eine ausgewogene Stichprobengröße im Zuge der Patientenrekrutierung zu gewährleisten, wird innerhalb der Zentren eine blockweise Randomisierung mit unterschiedlichen Blockgrößen durchgeführt. Ein unabhängiger Prüfungsausschuss prüft mögliche Fehlerfälle.

1. CHIRURGISCHER ARM: Chirurgische Behandlung der nativen vertebralen Osteomyelitis, bestehend aus Débridement, spinaler Dekompression und Instrumentierung mit Hardware. Zusätzliche antimikrobielle Standardtherapie entsprechend dem Erreger und seiner antimikrobiellen Empfindlichkeit (intravenöse Verabreichung während der ersten 2 Wochen, gefolgt von oraler Verabreichung für weitere 4 Wochen).
2. KONSERVATIVER ARM: Kein chirurgischer Eingriff, nur antimikrobielle Therapie, Bettruhe oder temporäre externe Ruhigstellung des betroffenen Wirbelsäulensegments mit orthopädischer Orthese. Die antimikrobielle Therapie wird entsprechend dem Erregertyp und der antimikrobiellen Empfindlichkeit verabreicht, mit anfänglicher intravenöser Verabreichung für 2 Wochen, gefolgt von oralen Antibiotika für 4 Wochen, um die 6-wöchige Gesamttherapie abzuschließen.

Die Nachsorge erfolgt 3, 6 und 12 Monate nach der Operation (Experimentalgruppe) oder Beginn der antimikrobiellen Therapie (Kontrollgruppe).

STATISTISCHE ANALYSE. Zur Analyse des primären Endpunkts (Anteil der infektionsfreien Probanden in beiden Interventionsgruppen ein Jahr nach Behandlungsbeginn) wird ein kontinuitätskorrigierter Chi-Quadrat-Test bei einer Signifikanz von α=0,05 durchgeführt. Der Log-Rank-Test (zweiseitig) wird nach der Kaplan-Meier-Methode durchgeführt und visualisiert. Potenzielle Confounder werden unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodells berücksichtigt. Die Primäranalyse wird nach dem Intention-to-treat (ITT)-Prinzip durchgeführt. Die Zahl der Patienten, die für die Nachverfolgung verloren gehen, wird auf etwa 15 % geschätzt und wird ersetzt. Es werden Sekundäranalysen basierend auf dem Pro-Protokoll und den wie behandelten Teilnehmern durchgeführt. Ein logistisches Regressionsmodell wird angepasst, um prognostische Faktoren für ein Behandlungsversagen durch Anwendung von Resampling-Techniken für die Variablenauswahl zu identifizieren. Wir erwarten eine Compliance der verordneten oralen Antibiotikaeinnahme von etwa 80 %. Die Incompliance wird voraussichtlich gleichmäßig auf beide Gruppen verteilt sein und sollte daher keinen Bias darstellen.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN. Da beide Behandlungsoptionen als Teil der täglichen Praxis angesehen werden, sollte eine vergleichende Studie zwischen beiden Behandlungsoptionen als ethisch vertretbar angesehen werden. Allerdings sind ethische Bedenken in beide Richtungen möglich. Die chirurgische Behandlung kann mit zusätzlichen chirurgischen Komplikationen verbunden sein, während die konservative Behandlungsgruppe (antimikrobielle Behandlung allein) mit einer höheren Behandlungsversagensrate verbunden sein kann. Der Hauptprüfer und das Datenüberwachungs- und Sicherheitsgremium (DMSB) werden die Zwischenberichte analysieren und gegebenenfalls entsprechende Maßnahmen ergreifen.

STRATEGIEN ZUR DATENVERARBEITUNG. Für die Datenerhebung wird ein elektronisches Fallberichtsformular (eCRF) verwendet. Es wird eine regelmäßige Sicherung der Datenbank durchgeführt. Die Studiendatenbank ist durch ein Authentifizierungsverfahren geschützt. Die Datenbank ist jederzeit für die Überwachungsorganisation und das Data Management and Safety Board (DMSB) zugänglich. Den Datenschutz gewährleistet eine Studiensoftware: Diese generiert automatisch für jeden Patienten ein Pseudonym, bestehend aus einer Kombination alphanumerischer Zeichen. Alle Studiendaten werden pseudonymisiert gespeichert. Die Patientenidentifikationsliste wird nur lokal von jedem Studienzentrum gespeichert.

PROBEKOMPETENZ. Das interdisziplinäre Wirbelsäulenzentrum der Charité hat sich zu einem führenden orthopädischen und neurochirurgischen Wirbelsäulenzentrum entwickelt, zertifiziert von der Deutschen Wirbelsäulengesellschaft (DWG). Das hohe klinische Arbeitsvolumen (>10.000 Wirbelsäulenoperationen in den letzten 5 Jahren) wird für umfangreiche Ausbildung und Forschung, insbesondere auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung von Wirbelsäuleninfektionen, genutzt. Mehrere multizentrische IIT´s wurden vom interdisziplinären Sepsis-Team initiiert.

STUDIENUNTERSTÜTZENDE EINRICHTUNGEN. Die Betreuung erfolgt durch das Koordinierungszentrum für Klinische Prüfungen, ein Mitglied des Deutschen Verbundes der Koordinierungszentren für Klinische Prüfungen (KKS). Darüber hinaus wird die Studie von der Sektion Wirbelsäule der Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie unterstützt.