Konservativ versus kirurgisk behandling af indfødt vertebral osteomyelitis

INTRODUKTION OG BEVISER. Native vertebral osteomyelitis (NVO) er hovedsageligt forårsaget af hæmatogen spredning fra et fjernt infektionsfokus (f. luftveje, urogenital, tarmkanal, mundhule, hud eller intravaskulær anordning), der typisk involverer det intervertebrale diskrum og tilstødende vertebrale legemer ("spondylodiscitis"). Sjældent udvikles NVO efter perkutan injektion eller intervention i rygsøjlen uden hardwareimplantation. Genstridige rygsmerter, der ikke reagerer på konservative foranstaltninger, sammen med øgede systemiske inflammatoriske biomarkører (C-reaktivt protein) og/eller feber eller kulderystelser er den indledende manifestation, der foranlediger yderligere undersøgelser, såsom indsamling af blodkulturer og billeddannelse af rygsøjlen. Ikke desto mindre diagnosticeres NVO ofte sent, eller diagnosen udebliver, hvilket har stor indflydelse på patienternes sygelighed og dødelighed, livskvalitet og sundhedsomkostninger (længere hospitalsophold, kirurgisk indgreb, antimikrobiel terapi). Uerkendt primært infektionsfokus, der forårsager NVO, kan føre til yderligere hæmatogen spredning, hvilket potentielt kan påvirke andre organer, led og hjerteklapper. Den årlige forekomst af NVO er rapporteret til 5,78 pr. Forekomsten steg også, delvist på grund af forbedringer i diagnostiske muligheder, herunder billeddannelse og ikke-kulturbaserede mikrobiologiske teknikker. Dødeligheden af ​​NVO varierer mellem 5 og 20 %, afhængigt af det primære infektionsfokus, hvilket forårsager patogen- og patientkomorbiditet.

Behandlingsmålet for NVO er smertelindring, forebyggelse eller reversion af neurologiske underskud, udryddelse af infektion og etablering af spinal stabilitet. Indikationen for konservativ versus kirurgisk behandling af ukompliceret NVO (ingen relevante bylder, ingen neurologisk svækkelse, ingen ustabilitet i rygsøjlen) er ikke ensartet og afhænger i høj grad af institutionelle/regionale/nationale præferencer, traditioner eller tilfældige valg. En nylig systematisk gennemgang identificerede kun tre undersøgelser, der sammenlignede konservativ med kirurgisk behandling. Alle tre undersøgelser er retrospektive i design. Indikationen for kirurgisk behandling i de første to undersøgelser var neurologisk svækkelse, omfattende knoglenedbrydning, epidural abscesdannelse og svigt af ikke-operativ behandling eller vanskelige rygsmerter. Disse undersøgelser rapporterede komplikationer og genoperationsrater, men der blev ikke udført nogen formel statistisk analyse, især det langsigtede resultat af begge behandlingsmodaliteter mangler. Andre forfattere (Nastro et al.) behandlede med ortese eller spinal instrumentering og fandt ingen signifikante forskelle i begge grupper efter 9 måneder. Ingen undersøgelse har hidtil brugt ensartede definitions- og stratificeringskriterier for infektion, heller ikke brugt en standardiseret antimikrobiel terapi, hvilket gør det muligt at evaluere resultatet på patogenet, patogenesen eller det primære fokus for infektion. Derfor mangler evidensbaserede data til at udvikle rationelle behandlingsvejledninger til optimal behandling af NVO.

Vi antager, at den konservative behandling af ukompliceret NVO ikke er ringere end kirurgisk terapi med hensyn til infektionsresultatet.

SIGTE. Formålet med denne multicenter, randomiserede, kontrollerede undersøgelse er at sammenligne det langsigtede resultat, herunder andelen af ​​infektionsfrie forsøgspersoner, funktionelt resultat og socioøkonomisk udfald mellem konservative og kirurgiske behandlingstilgange, der giver ny højklassebevis for at løse dette ukendte.

MATERIALER OG METODER. I alt 350 forsøgspersoner fra 8 forskellige centre (Berlin, München, Dresden, Leipzig, Jena, Bonn, Magdeburg, Aachen, Köln, Hamborg) vil blive screenet. Med 8 deltagende undersøgelsessteder forventes 200 patienter at blive randomiseret om året. Med en rekrutteringsperiode på to år (dvs. 400 patienter) og en frafaldsrate på 15 %, kunne 140 patienter analyseres vedrørende det primære endepunkt efter 12 måneder.

Inkluderede patienter vil blive randomiseret 1:1 i 2 arme: kirurgisk arm og konservativ arm. Randomisering bør undgå selektionsbias for hver gruppe. Tildeling af behandlinger vil blive udført af en computergenereret liste. Randomisering vil blive stratificeret efter center. For at sikre afbalancerede gruppestikprøvestørrelser i løbet af patientrekruttering vil der blive udført blokvis randomisering med varierende blokstørrelser i centrene. Et uafhængigt bedømmelsesudvalg gennemgår mulige fejlsager.

1. KIRURGISK ARM: Kirurgisk behandling af naturlig vertebral osteomyelitis bestående af debridement, spinal dekompression og instrumentering ved hjælp af hardware. Yderligere standard antimikrobiel behandling i henhold til patogenet og dets antimikrobielle modtagelighed (intravenøs vej i de første 2 uger, efterfulgt af oral indgift i yderligere 4 uger).
2. KONSERVATIV ARM: Ingen kirurgisk indgreb, kun antimikrobiel terapi, sengeleje eller midlertidig ekstern immobilisering af det berørte rygsegment med ortopædisk ortese. Antimikrobiel behandling vil blive administreret i henhold til patogentypen og antimikrobiel modtagelighed, med initial intravenøs administration i 2 uger, efterfulgt af orale antibiotika i 4 uger for at fuldføre 6 ugers total behandling.

Opfølgning vil blive udført 3, 6 og 12 måneder efter operation (eksperimentel gruppe) eller start af antimikrobiel behandling (kontrolgruppe).

STATISTISK ANALYSE. Til analyse af det primære endepunkt (andel af infektionsfrie forsøgspersoner i begge interventionsgrupper et år efter behandlingsstart) vil der blive udført en kontinuitetskorrigeret chi-kvadrat-test med en signifikans på α=0,05. Log-rank-testen (tosidet) vil blive udført og visualiseret ved Kaplan-Meier-metoden. Potentielle konfoundere vil blive overvejet ved at bruge en Cox proportional-hazards regressionsmodel. Den primære analyse vil blive udført efter intention-to-treat (ITT) princippet. Antallet af patienter, der mistes til opfølgning, antages at være omkring 15 % og vil blive erstattet. Sekundære analyser baseret på protokollen og de behandlede deltagere vil blive udført. En logistisk regressionsmodel vil være egnet til at identificere prognostiske faktorer for behandlingssvigt ved anvendelse af resampling-teknikker til variabel selektion. Vi forventer en compliance ved at tage orale antibiotika som foreskrevet på omkring 80 %. Uoverensstemmelsen forventes at være ligeligt fordelt mellem begge grupper og bør derfor ikke repræsentere en bias.

ETISKE OVERVEJELSER. Da begge behandlingsmuligheder betragtes som en del af den daglige praksis, bør en sammenlignende undersøgelse mellem begge behandlingsmuligheder anses for at være etisk forsvarlig. Etiske bekymringer i begge retninger er dog mulige. Den kirurgiske behandling kan være forbundet med yderligere kirurgisk-relaterede komplikationer, hvorimod den konservative behandlingsgruppe (antimikrobiel behandling alene) kan være forbundet med højere behandlingssvigt. Principle Investigator og Data Monitoring and Safety Board (DMSB) vil analysere de mellemliggende rapporter og træffe passende foranstaltninger, hvis det er nødvendigt.

STRATEGIER FOR DATAHÅNDTERING. En elektronisk Case Report Form (eCRF) vil blive brugt til dataindsamling. Der vil blive udført regelmæssig backup af databasen. Studiedatabasen er beskyttet af en autentificeringsmetode. Databasen vil til enhver tid være tilgængelig for monitororganisationen og Data Management and Safety Board (DMSB). Databeskyttelse er garanteret af undersøgelsessoftware: denne genererer automatisk for hver patient et pseudonym, der består af en kombination af alfanumeriske tegn. Alle undersøgelsesdata vil blive gemt på en pseudonymiseret måde. Patientidentifikationslisten vil kun blive opbevaret lokalt af hvert studiecenter.

PRØVEKOMPETENCE. Det tværfaglige rygsøjlecenter i Charité har udviklet sig til et førende ortopædisk og neurokirurgisk rygsøjlecenter, certificeret af German Spine Society (DWG). Den store kliniske arbejdsbyrde (>10.000 rygmarvsoperationer inden for de seneste 5 år) er brugt til omfattende uddannelse og forskning, især inden for diagnosticering og behandling af ryginfektion. Adskillige multicenter IIT'er blev initieret af det tværfaglige septikhold.

PRØVE-UNDERSTØTTE FACILITETER. Støtten ydes af det koordinerende center for kliniske forsøg, som er medlem af det tyske netværk af koordinerende centre for kliniske forsøg (KKS). Desuden er forsøget støttet af rygsektionen i den tyske forening for neurokirurgi.