Konservativ versus kirurgisk behandling av naturlig vertebral osteomyelitt

INNLEDNING OG BEVIS. Native vertebral osteomyelitt (NVO) er hovedsakelig forårsaket av hematogen spredning fra et fjernt infeksjonsfokus (f. luftveier, urogenital, tarmkanal, munnhule, hud eller intravaskulær enhet), som vanligvis involverer det mellomvirvelske diskrommet og tilstøtende vertebrale legemer ("spondylodiscitis"). Sjelden utvikler NVO etter perkutan injeksjon eller intervensjon i ryggraden uten maskinvareimplantasjon. Gjenstridige ryggsmerter som ikke reagerer på konservative tiltak sammen med økte systemiske inflammatoriske biomarkører (C-reaktivt protein) og/eller feber eller frysninger er den første manifestasjonen som gir anledning til ytterligere undersøkelser som innsamling av blodkulturer og ryggradsavbildning. Likevel blir NVO ofte diagnostisert sent eller diagnosen uteblir, noe som har stor innvirkning på pasientsykelighet og dødelighet, livskvalitet og helsekostnader (forlenget sykehusopphold, kirurgisk inngrep, antimikrobiell behandling). Ukjent primært infeksjonsfokus som forårsaker NVO kan føre til ytterligere hematogen spredning, og potensielt påvirke andre organer, ledd og hjerteklaffer. Den årlige forekomsten av NVO er rapportert til 5,78 per 100 000 per år og øker de siste tiårene på grunn av aldrende befolkning, økning av immunkompromitterte pasienter og mer invasive behandlinger. Forekomsten økte også, delvis på grunn av forbedringer i diagnostiske muligheter, inkludert bildediagnostikk og ikke-kulturbaserte mikrobiologiske teknikker. Dødeligheten av NVO varierer mellom 5 og 20 %, avhengig av det primære infeksjonsfokuset, som forårsaker patogen og pasientkomorbiditet.

Behandlingsmålet til NVO er smertelindring, forebygging eller reversering av nevrologiske underskudd, utryddelse av infeksjon og etablere spinal stabilitet. Indikasjonen for konservativ versus kirurgisk behandling av ukomplisert NVO (ingen relevante abscesser, ingen nevrologisk svekkelse, ingen ryggradsustabilitet) er ikke ensartet og avhenger i stor grad av institusjonelle/regionale/nasjonale preferanser, tradisjoner eller tilfeldige valg. En nylig systematisk oversikt identifiserte bare tre studier som sammenlignet konservativ med kirurgisk behandling. Alle tre studiene er retrospektive i design. Indikasjonen for kirurgisk behandling i de to første studiene var nevrologisk svekkelse, omfattende beinødeleggelse, epidural abscessdannelse og svikt i ikke-operativ behandling eller vanskelige ryggsmerter. Disse studiene rapporterte komplikasjoner og reoperasjonsrater, men ingen formell statistisk analyse ble utført, spesielt mangler det langsiktige resultatet av begge behandlingsmodaliteter. Andre forfattere (Nastro et al.) behandlet med ortese eller spinal instrumentering og fant ingen signifikante forskjeller i begge grupper etter 9 måneder. Ingen studie har så langt brukt ensartede definisjons- og stratifiseringskriterier for infeksjon, heller ikke brukt en standardisert antimikrobiell terapi, noe som gjør det mulig å evaluere utfallet på patogenet, patogenesen eller det primære fokuset for infeksjon. Derfor mangler evidensbaserte data for å utvikle rasjonelle behandlingsretningslinjer for optimal behandling av NVO.

Vi antar at den konservative behandlingen av ukomplisert NVO ikke er dårligere enn kirurgisk behandling når det gjelder infeksjonsutfall.

MÅL. Målet med denne multisenter, randomiserte, kontrollerte studien er å sammenligne det langsiktige resultatet, inkludert andelen infeksjonsfrie forsøkspersoner, funksjonelt utfall og sosioøkonomisk utfall mellom konservative og kirurgiske behandlingstilnærminger som gir ny førsteklasses bevis for å løse dette ukjente.

MATERIALER OG METODER. Totalt 350 forsøkspersoner fra 8 forskjellige sentre (Berlin, München, Dresden, Leipzig, Jena, Bonn, Magdeburg, Aachen, Köln, Hamburg) vil bli screenet. Med 8 deltakende studiesteder forventes 200 pasienter å bli randomisert per år. Med en rekrutteringsperiode på to år (dvs. 400 pasienter) og en frafallsrate på 15 %, kunne 140 pasienter analyseres angående det primære endepunktet etter 12 måneder.

Inkluderte pasienter vil bli randomisert 1:1 i 2 armer: kirurgisk arm og konservativ arm. Randomisering bør unngå seleksjonsskjevhet for hver gruppe. Tildeling av behandlinger vil bli utført av en datagenerert liste. Randomisering vil bli stratifisert etter senter. For å sikre balanserte gruppeutvalgsstørrelser i løpet av pasientrekruttering, vil det bli gjennomført blokkvis randomisering med varierende blokkstørrelser innenfor sentrene. En uavhengig revisjonskomité gjennomgår mulige sviktsaker.

1. KIRURGISK ARM: Kirurgisk behandling av nativ vertebral osteomyelitt bestående av debridement, spinal dekompresjon og instrumentering ved hjelp av maskinvare. Ytterligere standard antimikrobiell behandling, i henhold til patogenet og dets antimikrobielle følsomhet (intravenøs vei i løpet av de første 2 ukene, etterfulgt av oral administrering i ytterligere 4 uker).
2. KONSERVATIV ARM: Ingen kirurgisk inngrep, kun antimikrobiell terapi, sengeleie eller midlertidig ekstern immobilisering av berørt ryggradssegment med ortopedisk ortese. Antimikrobiell behandling vil bli administrert i henhold til patogentype og antimikrobiell følsomhet, med initial intravenøs administrering i 2 uker, etterfulgt av orale antibiotika i 4 uker for å fullføre 6 ukers total behandling.

Oppfølging vil bli utført 3, 6 og 12 måneder etter operasjon (eksperimentgruppe) eller start av antimikrobiell behandling (kontrollgruppe).

STATISTISK ANALYSE. For analyse av det primære endepunktet (andel infeksjonsfrie forsøkspersoner i begge intervensjonsgruppene ett år etter behandlingsstart), vil det bli utført en kontinuitetskorrigert kjikvadrattest ved signifikans α=0,05. Log-rank-testen (tosidig) vil bli utført og visualisert med Kaplan-Meier-metoden. Potensielle konfoundere vil bli vurdert ved å bruke en Cox proporsjonal-hazards regresjonsmodell. Den primære analysen vil bli utført etter intention-to-treat (ITT)-prinsippet. Antall pasienter tapt for oppfølging antas å være ca 15 % og vil bli erstattet. Sekundære analyser basert på per-protokollen og deltakerne som behandles vil bli utført. En logistisk regresjonsmodell vil være egnet for å identifisere prognostiske faktorer for behandlingssvikt ved bruk av resampling-teknikker for variabelt utvalg. Vi forventer en etterlevelse av å ta orale antibiotika som foreskrevet på omtrent 80 %. Uoverensstemmelsen forventes å være likt fordelt mellom begge grupper og bør derfor ikke representere en skjevhet.

ETISKE VURDERINGER. Ettersom begge behandlingsalternativene anses som en del av daglig praksis, bør en sammenlignende studie mellom begge behandlingsalternativene anses som etisk forsvarlig. Etiske bekymringer i begge retninger er imidlertid mulige. Den kirurgiske behandlingen kan være assosiert med ytterligere kirurgisk-relaterte komplikasjoner, mens den konservative behandlingsgruppen (antimikrobiell behandling alene) kan være assosiert med høyere behandlingssvikt. Hovedetterforskeren og Dataovervåkings- og sikkerhetsstyret (DMSB) vil analysere de mellomliggende rapportene og iverksette passende tiltak om nødvendig.

STRATEGIER FOR DATAHÅNDTERING. Et elektronisk saksrapportskjema (eCRF) vil bli brukt for datainnsamling. Regelmessig sikkerhetskopiering av databasen vil bli utført. Studiedatabasen er beskyttet av en autentiseringsmetode. Databasen vil være tilgjengelig når som helst for overvåkerorganisasjonen og Data Management and Safety Board (DMSB). Databeskyttelse er garantert av studieprogramvaren: denne genererer automatisk for hver pasient et pseudonym, bestående av en kombinasjon av alfanumeriske tegn. Alle studiedata vil bli lagret på en pseudonymisert måte. Pasientidentifikasjonslisten vil kun lagres lokalt av hvert studiesenter.

PRØVEKOMPETANSE. Det tverrfaglige ryggradssenteret ved Charité har utviklet seg til et ledende ortopedisk og nevrokirurgisk ryggradssenter, sertifisert av German Spine Society (DWG). Den store kliniske arbeidsmengden (>10.000 Spinaloperasjoner de siste 5 årene) brukes til omfattende opplæring og forskning, spesielt innen diagnostikk og behandling av spinalinfeksjon. Flere multisenter IIT-er ble initiert av det tverrfaglige septikteamet.

PRØVE-STØTTENDE FASILITETER. Støtten vil bli gitt av det koordinerende Senter for kliniske studier, et medlem av det tyske nettverket av koordinerende sentre for kliniske studier (KKS). I tillegg er forsøket støttet av ryggradsseksjonen i den tyske foreningen for nevrokirurgi.