Trattamento conservativo rispetto a trattamento chirurgico dell'osteomielite vertebrale nativa

INTRODUZIONE ED EVIDENZA. L'osteomielite vertebrale nativa (NVO) è causata principalmente dalla diffusione ematogena da un focolaio di infezione distante (ad es. respiratorio, urogenitale, del tratto intestinale, del cavo orale, della pelle o del dispositivo intravascolare), tipicamente coinvolgendo lo spazio discale intervertebrale e i corpi vertebrali adiacenti ("spondilodiscite"). Raramente NVO si sviluppa dopo iniezione percutanea o intervento nella regione della colonna vertebrale senza impianto di hardware. Il mal di schiena recalcitrante che non risponde alle misure conservative insieme all'aumento dei biomarcatori infiammatori sistemici (proteina C-reattiva) e/o febbre o brividi è la manifestazione iniziale che richiede ulteriori indagini come la raccolta di emocolture e l'imaging della colonna vertebrale. Tuttavia, la NVO viene spesso diagnosticata in ritardo o la diagnosi viene mancata, il che ha un forte impatto sulla morbilità e mortalità del paziente, sulla qualità della vita e sui costi sanitari (degenza ospedaliera prolungata, intervento chirurgico, terapia antimicrobica). Il focolaio di infezione primaria non riconosciuto che causa NVO può portare a un'ulteriore diffusione ematogena, che potrebbe colpire altri organi, articolazioni e valvole cardiache. L'incidenza annuale di NVO è riportata a 5,78 per 100.000 all'anno ed è in aumento negli ultimi decenni a causa dell'invecchiamento della popolazione, dell'aumento dei pazienti immunocompromessi e dei trattamenti più invasivi. L'incidenza è aumentata anche, in parte, a causa del miglioramento delle possibilità diagnostiche, tra cui l'imaging e le tecniche microbiologiche non basate sulla coltura. La mortalità di NVO varia tra il 5 e il 20%, a seconda del focolaio infettivo primario, causando comorbidità tra patogeni e pazienti.

L'obiettivo del trattamento di NVO è il sollievo dal dolore, la prevenzione o la reversione dei deficit neurologici, l'eradicazione dell'infezione e il ripristino della stabilità spinale. Le indicazioni per il trattamento conservativo rispetto a quello chirurgico della NVO non complicata (nessun ascesso rilevante, nessun danno neurologico, nessuna instabilità della colonna vertebrale) non sono uniformi e dipendono in gran parte dalle preferenze istituzionali/regionali/nazionali, dalle tradizioni o dalla scelta casuale. Una recente revisione sistematica ha identificato solo tre studi che confrontano il trattamento conservativo con quello chirurgico. Tutti e tre gli studi sono retrospettivi nel disegno. L'indicazione per il trattamento chirurgico nei primi due studi era compromissione neurologica, distruzione ossea estesa, formazione di ascessi epidurali e fallimento del trattamento non operatorio o mal di schiena intrattabile. Questi studi hanno riportato le complicanze ei tassi di reintervento, ma non è stata eseguita alcuna analisi statistica formale, in particolare mancano i risultati a lungo termine di entrambe le modalità di trattamento. Altri autori (Nastro et al.) hanno trattato con ortesi o strumentazione spinale e non hanno riscontrato differenze significative in entrambi i gruppi dopo 9 mesi. Nessuno studio finora ha utilizzato criteri di definizione e stratificazione uniformi per l'infezione, né ha utilizzato una terapia antimicrobica standardizzata, che consenta di valutare l'esito sull'agente patogeno, sulla patogenesi o sul focolaio primario dell'infezione. Pertanto, mancano dati basati sull'evidenza per sviluppare linee guida terapeutiche razionali per un trattamento ottimale della NVO.

Ipotizziamo che il trattamento conservativo della NVO non complicata non sia inferiore alla terapia chirurgica per quanto riguarda l'esito dell'infezione.

SCOPO. Lo scopo di questo studio multicentrico, randomizzato e controllato è confrontare l'esito a lungo termine, inclusa la percentuale di soggetti senza infezione, l'esito funzionale e l'esito socioeconomico tra approcci terapeutici conservativi e chirurgici, fornendo nuove prove di alta classe per risolvere questo sconosciuto.

MATERIALE E METODI. Verranno proiettati un totale di 350 soggetti provenienti da 8 diversi centri (Berlino, Monaco, Dresda, Lipsia, Jena, Bonn, Magdeburgo, Aquisgrana, Colonia, Amburgo). Con 8 siti di studio partecipanti, si prevede che vengano randomizzati 200 pazienti all'anno. Con un periodo di assunzione di due anni (es. 400 pazienti) e un tasso di abbandono del 15%, 140 pazienti potrebbero essere analizzati per quanto riguarda l'endpoint primario a 12 mesi.

I pazienti inclusi saranno randomizzati 1:1 in 2 bracci: braccio chirurgico e braccio conservativo. La randomizzazione dovrebbe evitare bias di selezione per ciascun gruppo. L'assegnazione dei trattamenti sarà effettuata da un elenco generato dal computer. La randomizzazione sarà stratificata per centro. Per garantire dimensioni equilibrate del campione di gruppo nel corso del reclutamento dei pazienti, all'interno dei centri verrà condotta una randomizzazione a blocchi con dimensioni variabili del blocco. Un comitato di revisione indipendente esamina i possibili casi di fallimento.

1. BRACCIO CHIRURGICO: trattamento chirurgico dell'osteomielite vertebrale nativa consistente in sbrigliamento, decompressione spinale e strumentazione mediante hardware. Terapia antimicrobica standard aggiuntiva, in base all'agente patogeno e alla sua sensibilità antimicrobica (via endovenosa durante le prime 2 settimane, seguita da via orale per ulteriori 4 settimane).
2. BRACCIO CONSERVATIVO: nessun intervento chirurgico, solo terapia antimicrobica, riposo a letto o immobilizzazione esterna temporanea del segmento spinale interessato con ortesi ortopedica. La terapia antimicrobica verrà somministrata in base al tipo di patogeno e alla suscettibilità antimicrobica, con somministrazione endovenosa iniziale per 2 settimane, seguita da antibiotici orali per 4 settimane per completare 6 settimane di terapia totale.

Il follow-up verrà eseguito 3, 6 e 12 mesi dopo l'intervento chirurgico (gruppo sperimentale) o l'inizio della terapia antimicrobica (gruppo di controllo).

ANALISI STATISTICA. Per l'analisi dell'endpoint primario (percentuale di soggetti senza infezione in entrambi i gruppi di intervento un anno dopo l'inizio del trattamento), verrà eseguito un test del chi quadrato corretto per la continuità con una significatività di α=0,05. Il Log-rank test (a due code) sarà eseguito e visualizzato con il metodo Kaplan-Meier. I potenziali fattori confondenti saranno considerati utilizzando un modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox. L'analisi primaria sarà condotta seguendo il principio dell'intenzione di trattare (ITT). Si presume che il numero di pazienti persi al follow-up sia di circa il 15% e verrà sostituito. Verranno eseguite analisi secondarie basate sul protocollo e sui partecipanti trattati. Un modello di regressione logistica sarà in grado di identificare i fattori prognostici per il fallimento del trattamento mediante l'applicazione di tecniche di ricampionamento per la selezione delle variabili. Ci aspettiamo una compliance nell'assunzione di antibiotici orali come prescritto di circa l'80%. La non conformità dovrebbe essere equamente distribuita tra i due gruppi e pertanto non dovrebbe rappresentare un pregiudizio.

CONSIDERAZIONI ETICHE. Poiché entrambe le opzioni di trattamento sono considerate parte della pratica quotidiana, uno studio comparativo tra le due opzioni di trattamento dovrebbe essere considerato eticamente giustificabile. Tuttavia, sono possibili preoccupazioni etiche in entrambe le direzioni. Il trattamento chirurgico può essere associato a ulteriori complicazioni correlate alla chirurgia, mentre il gruppo di trattamento conservativo (solo trattamento antimicrobico) può essere associato a un tasso di fallimento del trattamento più elevato. Il Principal Investigator e il Data Monitoring and Safety Board (DMSB) analizzeranno i rapporti intermedi e intraprenderanno le azioni appropriate, se necessario.

STRATEGIE PER IL TRATTAMENTO DEI DATI. Per la raccolta dei dati verrà utilizzato un Case Report Form elettronico (eCRF). Verrà eseguito un backup regolare del database. Il database dello studio è protetto da un metodo di autenticazione. Il database sarà accessibile in qualsiasi momento all'organizzazione di monitoraggio e al Data Management and Safety Board (DMSB). La protezione dei dati è garantita dal software dello studio: questo genera automaticamente per ogni paziente uno pseudonimo, costituito da una combinazione di caratteri alfanumerici. Tutti i dati dello studio verranno salvati in modo pseudonimizzato. L'elenco di identificazione del paziente verrà memorizzato solo localmente da ciascun centro di studio.

COMPETENZA DI PROVA. Il centro spinale interdisciplinare di Charité è diventato uno dei principali centri spinali ortopedici e neurochirurgici, certificato dalla German Spine Society (DWG). Il carico di lavoro clinico ad alto volume (>10.000 chirurgie spinali negli ultimi 5 anni) viene utilizzato per un'ampia formazione e ricerca, in particolare nel campo della diagnosi e del trattamento delle infezioni spinali. Diversi IIT multicentrici sono stati avviati dal team settico interdisciplinare.

STRUTTURE DI SUPPORTO ALLA PROVA. Il supporto sarà fornito dal Centro di coordinamento per le sperimentazioni cliniche, membro della rete tedesca dei centri di coordinamento per le sperimentazioni cliniche (KKS). Inoltre, la sperimentazione è supportata dalla sezione spinale dell'Associazione tedesca di neurochirurgia.