Fettvävnad och immunaktivering vid HIV (AIAC)

HIV-infekterade individer på långvarig ART-behandling löper ökad risk för många sjukdomar, särskilt diabetes mellitus och kranskärlssjukdom, som är vanligare förknippade med fetma och en stillasittande livsstil. Eftersom HIV-patienter nu lever längre på effektiv behandling, blir en växande andel överviktiga och feta, och hanteringen av kroniska sjukdomar som inte är associerade med AIDS framstår som en stor utmaning för läkare och hälso- och sjukvårdssystem. Övervikt (dvs övervikt eller fetma) och behandlad HIV-infektion är förknippade med slående liknande förändringar i inflammatoriska biomarkörer och cellulär immunfunktion som är inblandad i patogenesen av kroniska sjukdomar, men det finns få data för närvarande om huruvida effekterna av fetma och behandlade HIV är synergistiskt eller additivt. I denna studie kommer vi att noggrant undersöka effekterna av fettvävnad på både immunsystemets medfödda och cellulära armar, och sambanden mellan fett, immunfunktion och riskfaktorer för metabola och kardiovaskulära sjukdomar.

Förhöjd, kronisk systemisk inflammation är en viktig bidragande orsak till icke-AIDS-relaterad sjuklighet och dödlighet bland patienter på ART, och behandlad HIV och fetma kan främja ökad metabolisk och kardiovaskulär sjukdom genom liknande mekanismer. Förhöjt högkänsligt C-reaktivt protein i serum (hsCRP; en mer känslig serum-CRP-analys som används för att mäta inflammation), interleukin-6 (IL-6) och andra medfödda immunhärledda inflammatoriska markörer är oberoende associerade med ökad risk för kardiovaskulära händelser , insulinresistens och dödsfall av alla orsaker bland HIV-infekterade individer. Etiologin för denna HIV-associerade inflammation är inte helt klarlagd och sannolikt multifaktoriell, men serum-hsCRP och flera proinflammatoriska cytokiner (t.ex. IL-6, TNF-α-receptor 1) korrelerar med fettmassa hos HIV-infekterade vuxna, vilket tyder på att fettvävnad kan har en roll i att modulera det inflammatoriska svaret.

Förutom större inflammation är bukfetma associerad med förändrad T-cellsfunktion, kännetecknad av ökade cirkulerande markörer för cellulär immunaktivering (t.ex. sCD25 och neopterin), och fettvävnadsbiopsier från överviktiga individer och djurmodeller innehåller ett högre antal bosatta makrofager, T-celler (särskilt CD8+-celler) och reducerade T-regulatoriska celler. Dessutom uppvisar adipokiner (hormoner som produceras av adipocyter) en rad lymfocyteffekter. Leptin, i synnerhet, förbättrar uttrycket av T-cellsaktiveringsmarkörer efter PHA-stimulering, polariserar naiv CD4+ T-cellsproliferation mot Th1-fenotypen och främjar Th1-cytokinproduktion. Dessa in vitro-data överensstämmer med fetmamodulerande T-cellsaktivering, åtminstone delvis genom adipokineffekter.

Målet med denna studie är att förstå de komplexa sambanden mellan fettvävnad, medfödd och cellulär immunaktivering, och riskfaktorer för metabola och kardiovaskulära sjukdomar hos personer på långvarig antiretroviral terapi. Med hjälp av faciliteterna och resurserna i Vanderbilt Clinical Research Center kommer vi att registrera en observationskohort för att undersöka interaktionerna mellan medfödd immunaktivering, metabola och kardiovaskulära riskfaktorer och T-cellsaktivering bland HIV-infekterade och oinfekterade vuxna med en rad olika kroppssammansättningar profiler från låg fetthalt (mager) till hög fetthalt (fetma). Studiegrupperna kommer att bestå av 70 HIV-infekterade vuxna på ART med en rad kroppssammansättningsprofiler från låg fetthalt (mager) till hög fetthalt (fetma), och en kontrollgrupp på 30 överviktiga och feta oinfekterade individer.

Hypotes 1: Ökad fettvävnad främjar ökad medfödd och cellulär immunaktivering hos HIV-infekterade individer på långvarig ART.

Specifikt mål 1a: Att studera hypotesen att fettvävnad främjar medfödd immunaktivering i behandlad HIV genom att bestämma om serumleptin (en markör för fett) är positivt associerat med interleukin-6 (IL-6) nivåer, förutom andra biomarkörer för inflammation ( inklusive C-reaktivt protein), hos HIV-infekterade personer på långvarig ART med en rad kroppssammansättningsprofiler från låg fetthalt (mager) till hög fetthalt (fetma).

Specifikt syfte 1b: Att studera hypotesen att fettvävnad främjar cellulär immunaktivering hos behandlad HIV genom att bestämma om serumleptin är positivt associerat med procentandelen CD8+ T-celler som uttrycker CD38- och HLA-DR-aktiveringsmarkörer hos HIV-infekterade personer på lång sikt KONST.

Hypotes 2: Överviktiga och feta HIV-infekterade individer på långvarig ART har signifikant större markörer för medfödd och cellulär immunaktivering jämfört med oinfekterade individer med motsvarande fetma.

Specifikt mål 2a: Att avgöra om IL-6-serumnivåerna och andra inflammationsbiomarkörer är signifikant högre bland överviktiga/fetma HIV-infekterade personer jämfört med oinfekterade kontroller med motsvarande fetma.

Specifikt mål 2b: Att avgöra om andelen CD38+ och HLA-DR+ CD8+ T-celler är signifikant högre bland överviktiga/fetma HIV-infekterade personer jämfört med oinfekterade kontroller med motsvarande fetma.