Жировая ткань и иммунная активация при ВИЧ (AIAC)

ВИЧ-инфицированные лица, получающие длительную АРТ, подвергаются повышенному риску развития многих заболеваний, особенно сахарного диабета и ишемической болезни сердца, которые чаще всего связаны с ожирением и малоподвижным образом жизни. Поскольку ВИЧ-инфицированные пациенты теперь живут дольше благодаря эффективному лечению, все большее число людей имеют избыточный вес и ожирение, а лечение хронических заболеваний, не связанных со СПИДом, становится серьезной проблемой для клиницистов и системы здравоохранения. Избыточное ожирение (то есть избыточный вес или ожирение) и пролеченная ВИЧ-инфекция связаны с поразительно схожими изменениями воспалительных биомаркеров и клеточной иммунной функции, вовлеченными в патогенез хронических заболеваний, но в настоящее время имеется мало данных о том, влияют ли эффекты ожирения и пролеченной ВИЧ являются синергетическими или аддитивными. В этом исследовании мы подробно изучим влияние жировой ткани как на врожденное, так и на клеточное звено иммунной системы, а также взаимосвязь между ожирением, иммунной функцией и факторами риска метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний.

Обостренное хроническое системное воспаление является важным фактором заболеваемости и смертности, не связанных со СПИДом, среди пациентов, получающих АРТ, а лечение ВИЧ и ожирения может способствовать увеличению метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний посредством аналогичных механизмов. Повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ; более чувствительный анализ сывороточного СРБ, используемый для измерения воспаления), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и других врожденных иммунных маркеров воспаления независимо связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. резистентность к инсулину и смерть от всех причин среди ВИЧ-инфицированных. Этиология этого ВИЧ-ассоциированного воспаления до конца не изучена и, вероятно, является многофакторной, но уровень вчСРБ в сыворотке и несколько провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6, рецептор 1 ФНО-α) коррелируют с жировой массой у ВИЧ-инфицированных взрослых, что позволяет предположить, что жировая ткань может играют роль в модуляции воспалительной реакции.

В дополнение к большему воспалению абдоминальное ожирение связано с измененной функцией Т-клеток, характеризующейся увеличением циркулирующих маркеров активации клеточного иммунитета (например, sCD25 и неоптерин), а биоптаты жировой ткани у людей с ожирением и животных моделях содержат большее количество резидентных макрофагов. Т-клетки (особенно клетки CD8+) и редуцированные Т-регуляторные клетки. Кроме того, адипокины (гормоны, вырабатываемые адипоцитами) демонстрируют ряд эффектов на лимфоциты. Лептин, в частности, усиливает экспрессию маркеров активации Т-клеток после стимуляции ФГА, поляризует пролиферацию наивных CD4+ Т-клеток в сторону фенотипа Th1 и способствует продукции цитокинов Th1. Эти данные in vitro согласуются с тем, что ожирение модулирует активацию Т-клеток, по крайней мере, частично за счет эффектов адипокинов.

Целью данного исследования является понимание сложных взаимосвязей между жировой тканью, активацией врожденного и клеточного иммунитета и факторами риска метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, получающих длительную антиретровирусную терапию. Используя возможности и ресурсы Центра клинических исследований Вандербильта, мы наберем обсервационную когорту для изучения взаимодействия активации врожденного иммунитета, метаболических и сердечно-сосудистых факторов риска и активации Т-клеток среди ВИЧ-инфицированных и неинфицированных взрослых с различным составом тела. профили от низкой степени ожирения (худой) до высокой степени ожирения (ожирение). Исследовательские группы будут состоять из 70 ВИЧ-инфицированных взрослых, получающих АРТ, с различными профилями состава тела от низкого ожирения (худощавого) до высокого ожирения (ожирения), а также контрольную группу из 30 неинфицированных лиц с избыточным весом и ожирением.

Гипотеза 1. Увеличение жировой ткани способствует повышенной активации врожденного и клеточного иммунитета у ВИЧ-инфицированных лиц, получающих длительную АРТ.

Конкретная цель 1a: изучить гипотезу о том, что жировая ткань способствует активации врожденного иммунитета при лечении ВИЧ, путем определения положительной связи сывороточного лептина (маркера ожирения) с уровнями интерлейкина-6 (ИЛ-6) в дополнение к другим биомаркерам воспаления ( включая С-реактивный белок), у ВИЧ-инфицированных лиц, длительно получающих АРТ, с различными профилями состава тела от низкой степени ожирения (худощавые) до высокой степени ожирения (ожирение).

Конкретная цель 1b: изучить гипотезу о том, что жировая ткань способствует активации клеточного иммунитета при лечении ВИЧ, путем определения положительной связи лептина сыворотки с процентной долей CD8+ Т-клеток, экспрессирующих маркеры активации CD38 и HLA-DR, у ВИЧ-инфицированных лиц, получающих длительное лечение. ИСКУССТВО.

Гипотеза 2: ВИЧ-инфицированные лица с избыточным весом и ожирением, получающие длительную АРТ, имеют значительно более высокие маркеры активации врожденного и клеточного иммунитета по сравнению с неинфицированными лицами с таким же ожирением.

Конкретная цель 2a: определить, являются ли уровни IL-6 в сыворотке и других биомаркеров воспаления значительно выше среди ВИЧ-инфицированных лиц с избыточным весом/ожирением по сравнению с неинфицированным контролем с эквивалентным ожирением.

Конкретная цель 2b: определить, является ли процент CD38+ и HLA-DR+ CD8+ Т-клеток значительно выше среди ВИЧ-инфицированных лиц с избыточным весом/ожирением по сравнению с неинфицированным контролем с эквивалентным ожирением.