Fedtvæv og immunaktivering i HIV (AIAC)

HIV-inficerede personer på langvarig ART-behandling har øget risiko for mange sygdomme, især diabetes mellitus og koronararteriesygdom, som er mere almindeligt forbundet med fedme og en stillesiddende livsstil. Da HIV-patienter nu lever længere på effektiv behandling, bliver en voksende andel overvægtige og fede, og håndteringen af ​​ikke-aids-kroniske sygdomme associeret fremstår som en stor udfordring for klinikere og sundhedssystemet. Overvægt (dvs. overvægt eller fedme) og behandlet HIV-infektion er forbundet med påfaldende lignende ændringer i inflammatoriske biomarkører og cellulær immunfunktion impliceret i patogenesen af ​​kroniske sygdomme, men der er få data på nuværende tidspunkt om, hvorvidt virkningerne af fedme og behandlet HIV er synergistiske eller additive. I denne undersøgelse vil vi nøje undersøge fedtvævets virkninger på både immunsystemets medfødte og cellulære arme, og sammenhængen mellem fedt, immunfunktion og risikofaktorer for metaboliske og kardiovaskulære sygdomme.

Forhøjet, kronisk systemisk inflammation er en vigtig bidragyder til ikke-AIDS-relateret sygelighed og dødelighed blandt patienter på ART, og behandlet HIV og fedme kan fremme øget metabolisk og kardiovaskulær sygdom gennem lignende mekanismer. Forhøjet serum højsensitivt C-reaktivt protein (hsCRP; et mere følsomt serum CRP-assay, der bruges til at måle inflammation), interleukin-6 (IL-6) og andre medfødte immun-afledte inflammatoriske markører er uafhængigt forbundet med øget risiko for kardiovaskulære hændelser , insulinresistens og dødsfald af alle årsager blandt HIV-smittede individer. Ætiologien af ​​denne HIV-associerede inflammation er ikke fuldt ud forstået og sandsynligvis multifaktoriel, men serum-hsCRP og adskillige proinflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-6, TNF-α-receptor 1) korrelerer med fedtmassen hos HIV-inficerede voksne, hvilket tyder på, at fedtvæv kan har en rolle i at modulere det inflammatoriske respons.

Ud over større inflammation er abdominal fedme forbundet med ændret T-cellefunktion, karakteriseret ved øgede cirkulerende markører for cellulær immunaktivering (f.eks. sCD25 og neopterin), og fedtvævsbiopsier fra overvægtige individer og dyremodeller indeholder et højere antal residente makrofager, T-celler (især CD8+-celler) og reducerede T-regulatoriske celler. Desuden viser adipokiner (hormoner produceret af adipocytter) en række lymfocyteffekter. Leptin øger især ekspression af T-celleaktiveringsmarkører efter PHA-stimulering, polariserer naiv CD4+ T-celleproliferation mod Th1-fænotypen og fremmer Th1-cytokinproduktion. Disse in vitro-data er i overensstemmelse med fedmemodulerende T-celleaktivering, i det mindste delvist gennem adipokin-effekter.

Målet med denne undersøgelse er at forstå de komplekse sammenhænge mellem fedtvæv, medfødt og cellulær immunaktivering og risikofaktorer for metaboliske og kardiovaskulære sygdomme hos personer i langvarig antiretroviral behandling. Ved at bruge faciliteterne og ressourcerne i Vanderbilt Clinical Research Center vil vi tilmelde en observationskohorte til at undersøge interaktionerne mellem medfødt immunaktivering, metaboliske og kardiovaskulære risikofaktorer og T-celleaktivering blandt HIV-inficerede og uinficerede voksne med en række kropssammensætning profiler fra lavt fedtindhold (mager) til højt fedtindhold (fedme). Studiegrupperne vil bestå af 70 HIV-inficerede voksne på ART med en række kropssammensætningsprofiler fra lavt fedtindhold (mager) til højt fedtindhold (fede), og en kontrolgruppe på 30 overvægtige og fede uinficerede individer.

Hypotese 1: Øget fedtvæv fremmer øget medfødt og cellulær immunaktivering hos HIV-inficerede individer på langvarig ART.

Specifikt mål 1a: At studere hypotesen om, at fedtvæv fremmer medfødt immunaktivering i behandlet HIV ved at bestemme, om serumleptin (en markør for fedt) er positivt forbundet med interleukin-6 (IL-6) niveauer, foruden andre inflammationsbiomarkører ( inklusive C-reaktivt protein), hos HIV-inficerede personer på langvarig ART med en række kropssammensætningsprofiler fra lav fedt (mager) til høj fedt (fede).

Specifikt mål 1b: At studere hypotesen om, at fedtvæv fremmer cellulær immunaktivering i behandlet HIV ved at bestemme, om serumleptin er positivt forbundet med procentdelen af ​​CD8+ T-celler, der udtrykker CD38- og HLA-DR-aktiveringsmarkører hos HIV-inficerede personer på lang sigt KUNST.

Hypotese 2: Overvægtige og fede HIV-inficerede individer på langvarig ART har signifikant større markører for medfødt og cellulær immunaktivering sammenlignet med uinficerede individer med tilsvarende fedt.

Specifikt mål 2a: At bestemme om IL-6 serumniveauer og andre inflammationsbiomarkører er signifikant højere blandt overvægtige/fede HIV-inficerede personer sammenlignet med uinficerede kontroller med tilsvarende fedt.

Specifikt mål 2b: At bestemme om procentdelen af ​​CD38+ og HLA-DR+ CD8+ T-celler er signifikant højere blandt overvægtige/fede HIV-inficerede personer sammenlignet med uinficerede kontroller med tilsvarende fedt.