Rasvakudos ja immuunijärjestelmän aktivointi HIV:ssä (AIAC)

Pitkäaikaista ART-hoitoa saavilla HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä on lisääntynyt riski sairastua moniin sairauksiin, erityisesti diabetekseen ja sepelvaltimotautiin, jotka liittyvät yleisemmin liikalihavuuteen ja istuvaan elämäntapaan. Koska HIV-potilaat elävät nyt pidempään tehokkaalla hoidolla, yhä useammat ovat ylipainoisia ja lihavia, ja muiden kuin AIDSiin liittyvien kroonisten sairauksien hallinta on nousemassa kliinikoille ja terveydenhuoltojärjestelmälle suureksi haasteeksi. Liiallinen rasvaisuus (eli ylipaino tai lihavuus) ja hoidettu HIV-infektio liittyvät hämmästyttävän samanlaisiin muutoksiin tulehduksellisissa biomarkkereissa ja solujen immuunitoiminnassa, jotka liittyvät kroonisten sairauksien patogeneesiin, mutta tällä hetkellä on vain vähän tietoa siitä, onko liikalihavuuden ja hoidetun vaikutuksista HIV ovat synergistisiä tai additiivisia. Tässä tutkimuksessa tutkimme tiiviisti rasvakudoksen vaikutuksia immuunijärjestelmän synnynnäisiin ja soluihin sekä rasvaisuuden, immuunitoiminnan ja aineenvaihdunta- ja sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden välisiä suhteita.

Lisääntynyt, krooninen systeeminen tulehdus on tärkeä tekijä ART-potilaiden ei-aidsiin liittyvässä sairastumisessa ja kuolleisuudessa, ja hoidettu HIV ja liikalihavuus voivat edistää metabolisten ja sydän- ja verisuonitautien lisääntymistä samanlaisten mekanismien kautta. Kohonnut seerumin erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini (hsCRP; herkempi seerumin CRP-määritys, jota käytetään tulehduksen mittaamiseen), interleukiini-6 (IL-6) ja muut synnynnäiset immuuniperäiset tulehdusmarkkerit liittyvät itsenäisesti lisääntyneeseen kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiin , insuliiniresistenssiä ja HIV-tartunnan saaneiden ihmisten kuolemantapauksia. Tämän HIV:hen liittyvän tulehduksen etiologiaa ei täysin ymmärretä ja todennäköisesti monitekijäinen, mutta seerumin hsCRP ja useat proinflammatoriset sytokiinit (esim. IL-6, TNF-α-reseptori 1) korreloivat HIV-tartunnan saaneiden aikuisten rasvamassan kanssa, mikä viittaa siihen, että rasvakudos voi olla niillä on rooli tulehdusvasteen moduloinnissa.

Suuremman tulehduksen lisäksi vatsan liikalihavuus liittyy muuttuneeseen T-solutoimintaan, jolle on tunnusomaista lisääntyneet solujen immuuniaktivaation verenkierrossa olevat markkerit (esim. sCD25 ja neopteriini), ja lihavien yksilöiden rasvakudosbiopsiat ja eläinmallit sisältävät suuremman määrän makrofageja, T-solut (erityisesti CD8+-solut) ja vähentyneet T-säätelysolut. Lisäksi adipokiinit (adiposyyttien tuottamat hormonit) osoittavat useita lymfosyyttivaikutuksia. Leptiini erityisesti tehostaa T-soluaktivaatiomarkkerien ilmentymistä PHA-stimulaation jälkeen, polarisoi naiivia CD4+ T-soluproliferaatiota kohti Th1-fenotyyppiä ja edistää Th1-sytokiinien tuotantoa. Nämä in vitro -tiedot ovat yhdenmukaisia ​​liikalihavuutta moduloivan T-soluaktivaation kanssa, ainakin osittain adipokiinivaikutusten kautta.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on ymmärtää monimutkaisia ​​yhteyksiä rasvakudoksen, synnynnäisen ja solun immuuniaktivaation sekä aineenvaihdunta- ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden välillä henkilöillä, jotka saavat pitkäaikaista antiretroviraalista hoitoa. Hyödynnämme Vanderbiltin kliinisen tutkimuskeskuksen tiloja ja resursseja, rekisteröimme havaintokohortin tutkimaan synnynnäisen immuuniaktivaation, aineenvaihdunnan ja kardiovaskulaaristen riskitekijöiden sekä T-soluaktivaation vuorovaikutuksia HIV-tartunnan saaneiden ja tartuttamattomien aikuisten, joiden kehon koostumus vaihtelee. profiileja matalasta rasvaisuudesta (laiha) korkeaan rasvaisuuteen (lihavaan). Tutkimusryhmät koostuvat 70 HIV-tartunnan saaneesta aikuisesta ART-potilasta, joiden kehon koostumusprofiilit vaihtelevat matalasta rasvaisuudesta (laiha) korkeaan rasvaisuuteen (lihavia), ja kontrolliryhmässä on 30 ylipainoista ja lihavia tartunnan saamattomia yksilöitä.

Hypoteesi 1: Lisääntynyt rasvakudos edistää lisääntynyttä synnynnäistä ja solujen immuuniaktivaatiota HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä, jotka saavat pitkäaikaista ART-hoitoa.

Erityinen tavoite 1a: Tutkia hypoteesia, jonka mukaan rasvakudos edistää synnynnäistä immuuniaktivaatiota hoidetussa HIV:ssä määrittämällä, liittyykö seerumin leptiini (rasvaisuuden merkkiaine) positiivisesti interleukiini-6 (IL-6) -tasoihin muiden tulehduksen biomarkkerien lisäksi ( mukaan lukien C-reaktiivinen proteiini), HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä, jotka ovat saaneet pitkäaikaista ART-hoitoa ja joiden kehon koostumusprofiilit vaihtelevat matalasta rasvaisuudesta (laiha) korkeaan rasvaisuuteen (lihavia).

Erityinen tavoite 1b: Tutkia hypoteesia, jonka mukaan rasvakudos edistää solujen immuuniaktivaatiota hoidetussa HIV:ssä määrittämällä, liittyykö seerumin leptiini positiivisesti CD38- ja HLA-DR-aktivaatiomarkkereita ilmentävien CD8+ T-solujen prosenttiosuuteen HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä pitkällä aikavälillä. TAIDE.

Hypoteesi 2: Ylipainoisilla ja liikalihavilla HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä, jotka ovat saaneet pitkäaikaista ART-hoitoa, on merkittävästi suurempia synnynnäisen ja solun immuuniaktivaation markkereita verrattuna tartunnan saamattomiin yksilöihin, joilla on vastaava rasvaisuus.

Erityinen tavoite 2a: Määrittää, ovatko IL-6:n seerumin tasot ja muut tulehduksen biomarkkerit merkittävästi korkeampia ylipainoisilla/lihavilla HIV-infektoituneilla henkilöillä verrattuna tartunnan saamattomiin kontrolleihin, joilla on vastaava rasvaisuus.

Erityinen tavoite 2b: Määrittää, onko CD38+- ja HLA-DR+ CD8+ T-solujen prosenttiosuus merkittävästi korkeampi ylipainoisilla/lihavilla HIV-infektoituneilla henkilöillä verrattuna tartunnan saamattomiin kontrolleihin, joilla on vastaava rasvaisuus.