Fettgewebe und Immunaktivierung bei HIV (AIAC)

HIV-infizierte Personen, die eine Langzeit-ART-Behandlung erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für viele Krankheiten, insbesondere Diabetes mellitus und koronare Herzkrankheit, die häufiger mit Fettleibigkeit und einer sitzenden Lebensweise verbunden sind. Da HIV-Patienten mit einer wirksamen Behandlung nun länger leben, leiden immer mehr Menschen an Übergewicht und Fettleibigkeit, und die Behandlung chronischer Krankheiten, die nicht mit AIDS in Zusammenhang stehen, stellt zunehmend eine große Herausforderung für Ärzte und das Gesundheitssystem dar. Übermäßige Adipositas (d. h. Übergewicht oder Fettleibigkeit) und eine behandelte HIV-Infektion gehen mit auffallend ähnlichen Veränderungen der entzündlichen Biomarker und der zellulären Immunfunktion einher, die an der Pathogenese chronischer Krankheiten beteiligt sind. Derzeit liegen jedoch nur wenige Daten darüber vor, ob die Auswirkungen von Fettleibigkeit und behandelter HIV-Infektion betroffen sind HIV wirken synergistisch oder additiv. In dieser Studie werden wir die Auswirkungen von Fettgewebe auf die angeborenen und zellulären Arme des Immunsystems sowie die Zusammenhänge zwischen Adipositas, Immunfunktion und Risikofaktoren für Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen genau untersuchen.

Erhöhte, chronische systemische Entzündungen tragen wesentlich zur nicht-AIDS-bedingten Morbidität und Mortalität bei ART-Patienten bei, und behandeltes HIV und Fettleibigkeit können durch ähnliche Mechanismen zu vermehrten Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen. Erhöhte Werte des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins (hsCRP; ein empfindlicherer Serum-CRP-Test zur Messung von Entzündungen) im Serum, von Interleukin-6 (IL-6) und anderen angeborenen, vom Immunsystem abgeleiteten Entzündungsmarkern sind unabhängig voneinander mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden , Insulinresistenz und Gesamttod bei HIV-infizierten Personen. Die Ätiologie dieser HIV-assoziierten Entzündung ist nicht vollständig geklärt und wahrscheinlich multifaktoriell, aber Serum-hsCRP und mehrere proinflammatorische Zytokine (z. B. IL-6, TNF-α-Rezeptor 1) korrelieren mit der Fettmasse bei HIV-infizierten Erwachsenen, was auf Fettgewebe schließen lässt spielen eine Rolle bei der Modulation der Entzündungsreaktion.

Zusätzlich zu einer stärkeren Entzündung ist abdominale Fettleibigkeit mit einer veränderten T-Zell-Funktion verbunden, die durch erhöhte zirkulierende Marker der zellulären Immunaktivierung (z. B. sCD25 und Neopterin) gekennzeichnet ist, und Fettgewebebiopsien von adipösen Personen und Tiermodellen enthalten eine höhere Anzahl residenter Makrophagen. T-Zellen (insbesondere CD8+-Zellen) und reduzierte T-regulatorische Zellen. Darüber hinaus zeigen Adipokine (von Adipozyten produzierte Hormone) eine Reihe von Lymphozyteneffekten. Insbesondere Leptin verstärkt die Expression von T-Zell-Aktivierungsmarkern nach PHA-Stimulation, polarisiert die Proliferation naiver CD4+ T-Zellen in Richtung des Th1-Phänotyps und fördert die Th1-Zytokinproduktion. Diese In-vitro-Daten stimmen mit der Modulation der T-Zell-Aktivierung durch Fettleibigkeit überein, zumindest teilweise durch Adipokineffekte.

Ziel dieser Studie ist es, die komplexen Zusammenhänge zwischen Fettgewebe, angeborener und zellulärer Immunaktivierung sowie Risikofaktoren für Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Personen zu verstehen, die eine langfristige antiretrovirale Therapie erhalten. Unter Nutzung der Einrichtungen und Ressourcen des Vanderbilt Clinical Research Center werden wir eine Beobachtungskohorte einschreiben, um die Wechselwirkungen zwischen Aktivierung des angeborenen Immunsystems, metabolischen und kardiovaskulären Risikofaktoren sowie T-Zell-Aktivierung bei HIV-infizierten und nicht infizierten Erwachsenen mit unterschiedlicher Körperzusammensetzung zu untersuchen Profile von geringer Adipositas (mager) bis hoher Adipositas (fettleibig). Die Studiengruppen bestehen aus 70 HIV-infizierten Erwachsenen unter ART mit unterschiedlichen Körperzusammensetzungsprofilen von geringer Adipositas (mager) bis hoher Adipositas (fettleibig) sowie einer Kontrollgruppe aus 30 übergewichtigen und fettleibigen, nicht infizierten Personen.

Hypothese 1: Erhöhtes Fettgewebe fördert eine erhöhte angeborene und zelluläre Immunaktivierung bei HIV-infizierten Personen unter Langzeit-ART.

Spezifisches Ziel 1a: Untersuchung der Hypothese, dass Fettgewebe die angeborene Immunaktivierung bei behandeltem HIV fördert, indem festgestellt wird, ob Serumleptin (ein Marker für Adipositas) zusätzlich zu anderen Entzündungsbiomarkern positiv mit Interleukin-6 (IL-6)-Spiegeln assoziiert ist ( einschließlich C-reaktivem Protein) bei HIV-infizierten Personen unter Langzeit-ART mit einer Reihe von Körperzusammensetzungsprofilen von geringer Adipositas (mager) bis hoher Adipositas (fettleibig).

Spezifisches Ziel 1b: Untersuchung der Hypothese, dass Fettgewebe die zelluläre Immunaktivierung bei behandeltem HIV fördert, indem festgestellt wird, ob Serumleptin positiv mit dem Prozentsatz der CD8+ T-Zellen assoziiert ist, die CD38- und HLA-DR-Aktivierungsmarker bei HIV-infizierten Personen über einen längeren Zeitraum exprimieren KUNST.

Hypothese 2: Übergewichtige und fettleibige HIV-infizierte Personen unter Langzeit-ART weisen im Vergleich zu nicht infizierten Personen mit gleicher Adipositas deutlich höhere Marker für die Aktivierung des angeborenen und zellulären Immunsystems auf.

Spezifisches Ziel 2a: Bestimmung, ob die IL-6-Serumspiegel und andere Entzündungsbiomarker bei übergewichtigen/fettleibigen HIV-infizierten Personen signifikant höher sind als bei nicht infizierten Kontrollpersonen mit gleicher Adipositas.

Spezifisches Ziel 2b: Bestimmung, ob der Prozentsatz an CD38+- und HLA-DR+-CD8+-T-Zellen bei übergewichtigen/fettleibigen HIV-infizierten Personen signifikant höher ist als bei nicht infizierten Kontrollen mit gleicher Adipositas.