Kombinationen av Venetoclax och Obinutuzumab hos personer med kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Inklusionskriterier:

• Undertecknat formulär för informerat samtycke.
• Förmåga och vilja att följa studieprotokollets krav.
• Ålder ≥18 år.
• Har dokumenterat tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi enligt iwCLL/WHO kriterier.
• Kräv behandling av KLL enligt iwCLL-riktlinjer.
• CIRS-poäng ≤ 6 (patientens CLL-diagnos ingår inte i CIRS-poäng).
• Eastern Cooperative Oncology Group Prestationsstatus på 0 eller 1.

• Adekvat hematologisk funktion (såvida den inte orsakas av underliggande sjukdom, fastställd av omfattande benmärgspåverkan eller som ett resultat av hypermjälte sekundärt till inblandning av mjälten av KLL enligt utredaren) definierad enligt följande:

  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL utan transfusionsstöd, såvida inte anemi beror på märgsinblandning av KLL.
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,0 x 10^9/L.
  • Trombocytantal ≥ 30 x 10^9/L; i fall av trombocytopeni som tydligt beror på märgsengagemang av KLL (enligt prövarens bedömning), bör trombocytantalet vara ≥ 10 x 10^9/L om benmärgspåverkan förekommer.
• Tillräcklig njurfunktion, som indikeras av modifierad Cockcroft-Gault-ekvation (eCCR; med användning av ideal kroppsmassa [IBM] istället för massa) på > 50 ml/min

• Tillräcklig leverfunktion, som indikeras av:

  • AST eller ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (eller ≤ 5 x ULN för patienter med dokumenterat Gilberts syndrom).

• För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda en preventivmetod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax eller 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab, beroende på vilket som är längst.

  • Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period.
  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (> 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ).
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

  • Med kvinnliga partners i fertil ålder måste män förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av venetoclax eller 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab, beroende på vilket som är längst. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.
  • Med gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under hela graviditeten för att undvika att exponera embryot.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

Exklusions kriterier:

• Tidigare CLL-inriktad terapi. Patienter kan ha fått en kort (≤7 dagar) kur med systemiska steroider innan studieterapin påbörjades för kontroll av lymfomrelaterade symtom.
• Transformation av CLL till aggressiv NHL (Richters transformation eller prolymfocytisk leukemi).
• Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen.

• Historik av tidigare malignitet, med undantag för tillstånd enligt nedan om patienter har återhämtat sig från de akuta biverkningar som uppstått till följd av tidigare behandling:

  • Maligniteter behandlade med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom inom 2 år
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom (ingen tidsbegränsning).
  • Tillräckligt behandlat cervixcarcinom in situ utan tecken på sjukdom (ingen tidsbegränsning).
  • Kirurgiskt/tillräckligt behandlad låggradig, tidigt stadium, lokaliserad prostatacancer utan tecken på sjukdom (ingen tidsbegränsning).
• Känd aktiv bakteriell, virus-, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieregistrering, eller någon större episod av infektion som kräver behandling med IV-antibiotika eller sjukhusvistelse (i samband med avslutad antibiotikakur ) inom 4 veckor före cykel 1 dag 1.
• Kräver användning av warfarin (på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner som potentiellt kan öka exponeringen av warfarin).

• Fick följande medel inom 7 dagar före den första dosen av venetoclax:

  • Starka och måttliga CYP3A-hämmare.
  • Starka och måttliga CYP3A-inducerare.
  • Konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller stjärnfrukt inom 3 dagar före den första dosen av venetoclax.
• Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive aktiv viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros

• Förekomst av positiva testresultat för hepatit B-virus (HBV), hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C (HCV) antikropp

  • Patienter som är positiva för HCV-antikropp måste vara negativa för HCV genom polymeraskedjereaktion (PCR) för att vara berättigade till studiedeltagande
  • Patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som positiv total hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och negativ HBsAg) kan inkluderas om HBV-DNA inte kan detekteras. Dessa patienter måste vara villiga att genomgå DNA-test varje månad och bör överväga antiviral profylax enligt institutionella standarder.
• Känd infektion med HIV eller humant T-cellsleukemivirus 1 (HTLV-1)
• Mottagande av levande virusvacciner inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas eller behov av levande virusvacciner när som helst under studiebehandlingen

• Gravid eller ammande, eller avser att bli gravid under studien

  °Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 21 dagar före påbörjandet av studieläkemedlet enligt institutionella standarder.

• Nyligen genomförd större operation (inom 4 veckor före starten av cykel 1, dag 1) annat än för diagnos.
• Oförmåga att svälja ett stort antal tabletter.
• Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg. Detta är föremål för utredarens bedömning.
• Känd allergi mot både xantinoxidashämmare och rasburikas.