L'association du vénétoclax et de l'obinutuzumab chez les personnes atteintes de leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé.
• Capacité et volonté de se conformer aux exigences du protocole d'étude.
• Âge ≥18 ans.
• Avoir documenté une leucémie lymphoïde chronique non traitée auparavant selon les critères iwCLL / WHO.
• Exiger un traitement de la LLC selon les directives iwCLL.
• Score CIRS ≤ 6 (le diagnostic de LLC du patient n'est pas inclus dans le score CIRS).
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.

• Fonction hématologique adéquate (sauf si causée par une maladie sous-jacente, établie par une atteinte étendue de la moelle osseuse ou à la suite d'un hypersplénisme secondaire à l'atteinte de la rate par la LLC selon l'investigateur) définie comme suit :

  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL sans assistance transfusionnelle, sauf si l'anémie est due à une atteinte médullaire de la LLC.
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L.
  • Numération plaquettaire ≥ 30 x 10^9/L ; en cas de thrombocytopénie clairement due à une atteinte médullaire de la LLC (à la discrétion de l'investigateur), la numération plaquettaire doit être ≥ 10 x 10 ^ 9 / L s'il existe une atteinte médullaire.
• Fonction rénale adéquate, comme indiqué par l'équation de Cockcroft-Gault modifiée (eCCR ; avec l'utilisation de la masse corporelle idéale [IBM] au lieu de la masse) > 50 mL/min

• Fonction hépatique adéquate, comme indiqué par :

  • AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN.
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté).

• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1% par an pendant la durée du traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière prise de vénétoclax ou 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab, selon la plus longue des deux.

  • Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période.
  • Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (> 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ).
  • Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

• Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des moyens contraceptifs, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

  • Avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de vénétoclax ou 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab, selon la plus longue des deux. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
  • Avec des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse pour éviter d'exposer l'embryon.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur dirigé contre la LLC. Les patients peuvent avoir reçu une brève cure (≤ 7 jours) de stéroïdes systémiques avant le début du traitement à l'étude pour le contrôle des symptômes liés au lymphome.
• Transformation de la LLC en LNH agressif (transformation de Richter ou leucémie prolymphocytaire).
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude.

• Antécédents de malignité, à l'exception des conditions énumérées ci-dessous si les patients se sont rétablis des effets secondaires aigus subis à la suite d'un traitement antérieur :

  • Tumeurs malignes traitées à visée curative et sans maladie active connue dans les 2 ans
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie (aucune contrainte de temps).
  • Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans signe de maladie (pas de contrainte de temps).
  • Cancer de la prostate localisé de bas grade, à un stade précoce, traité chirurgicalement/de manière adéquate, sans signe de maladie (aucune contrainte de temps).
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles) lors de l'inscription à l'étude, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation (liée à l'achèvement du traitement antibiotique ) dans les 4 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1.
• Nécessite l'utilisation de warfarine (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles susceptibles d'augmenter l'exposition à la warfarine).

• A reçu les agents suivants dans les 7 jours précédant la première dose de vénétoclax :

  • Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A.
  • Inducteurs puissants et modérés du CYP3A.
  • Pamplemousse consommé, produits à base de pamplemousse, oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville) ou carambole dans les 3 jours précédant la première dose de vénétoclax.
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite virale active ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose

• Présence de résultats de test positifs pour le virus de l'hépatite B (HBV), l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C (HCV)

  • Les patients positifs pour les anticorps du VHC doivent être négatifs pour le VHC par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour être éligibles à la participation à l'étude
  • Les patients ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie comme un anticorps anti-hépatite B total positif [HBcAb] et un HBsAg négatif) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable. Ces patients doivent être disposés à subir des tests ADN mensuels et doivent envisager une prophylaxie antivirale conformément aux normes institutionnelles.
• Infection connue par le VIH ou le virus de la leucémie humaine à cellules T 1 (HTLV-1)
• Réception de vaccins à virus vivant dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou besoin de vaccins à virus vivant à tout moment pendant le traitement à l'étude

• Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude

  ° Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 21 jours précédant le début du médicament à l'étude, conformément aux normes institutionnelles.

• Chirurgie majeure récente (dans les 4 semaines précédant le début du cycle 1, jour 1) autre que pour le diagnostic.
• Incapacité à avaler un grand nombre de comprimés.
• Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie entérale d'administration. Ceci est soumis à la discrétion de l'enquêteur.
• Allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et à la rasburicase.