La combinazione di Venetoclax e Obinutuzumab nelle persone con leucemia linfocitica cronica (LLC)

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato.
• Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio.
• Età ≥18 anni.
• Aver documentato leucemia linfocitica cronica non trattata in precedenza secondo i criteri iwCLL / OMS.
• Richiedere il trattamento della CLL secondo le linee guida iwCLL.
• Punteggio CIRS ≤ 6 (la diagnosi di LLC del paziente non è inclusa nel punteggio CIRS).
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1.

• Adeguata funzione ematologica (a meno che non sia causata da una malattia di base, come stabilito da un esteso coinvolgimento del midollo osseo o come risultato di ipersplenismo secondario al coinvolgimento della milza da parte dello sperimentatore) definita come segue:

  • Emoglobina ≥ 8 g/dL senza supporto trasfusionale, a meno che l'anemia non sia dovuta al coinvolgimento midollare della CLL.
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 10^9/L.
  • Conta piastrinica ≥ 30 x 10^9/L; nei casi di trombocitopenia chiaramente dovuta al coinvolgimento midollare della CLL (a discrezione dello sperimentatore), la conta piastrinica deve essere ≥ 10 x 10^9/L in presenza di coinvolgimento del midollo osseo.
• Funzionalità renale adeguata, come indicato dall'equazione di Cockcroft-Gault modificata (eCCR; con l'uso della massa corporea ideale [IBM] invece della massa) di > 50 ml/min

• Funzionalità epatica adeguata, come indicato da:

  • AST o ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (o ≤ 5 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert documentata).

• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, a seconda di quale sia il più lungo.

  • Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
  • Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (> 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero ).
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

  • Con le partner di sesso femminile in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, qualunque sia il periodo più lungo. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
  • Con partner donne incinte, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo per tutta la durata della gravidanza per evitare di esporre l'embrione.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia diretta alla CLL. I pazienti possono aver ricevuto un breve ciclo (≤7 giorni) di steroidi sistemici prima dell'inizio della terapia in studio per il controllo dei sintomi correlati al linfoma.
• Trasformazione di CLL in NHL aggressivo (trasformazione di Richter o leucemia prolinfocitica).
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio.

• Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione delle condizioni elencate di seguito se i pazienti si sono ripresi dagli effetti collaterali acuti incorsi a seguito di una precedente terapia:

  • Neoplasie trattate con intento curativo e senza malattia attiva nota entro 2 anni
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia (nessun limite di tempo).
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia (nessun vincolo di tempo).
  • Carcinoma prostatico localizzato di basso grado, stadio iniziale, trattato chirurgicamente/adeguatamente senza evidenza di malattia (nessun vincolo di tempo).
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda trattamento con antibiotici EV o ricovero in ospedale (relativo al completamento del ciclo di antibiotici ) entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Richiede l'uso di warfarin (a causa di potenziali interazioni farmaco-farmaco che possono potenzialmente aumentare l'esposizione al warfarin).

• Ha ricevuto i seguenti agenti entro 7 giorni prima della prima dose di venetoclax:

  • Inibitori forti e moderati del CYP3A.
  • Induttori forti e moderati del CYP3A.
  • Pompelmo consumato, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti la prima dose di venetoclax.
• Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale attiva o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi

• Presenza di risultati positivi al test per il virus dell'epatite B (HBV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C (HCV)

  • I pazienti che sono positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) per essere idonei alla partecipazione allo studio
  • I pazienti con infezione occulta o pregressa da HBV (definita come anticorpo core dell'epatite B totale positivo [HBcAb] e HBsAg negativo) possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile. Questi pazienti devono essere disposti a sottoporsi mensilmente al test del DNA e dovrebbero prendere in considerazione la profilassi antivirale secondo gli standard istituzionali.
• Infezione nota da HIV o virus della leucemia umana a cellule T 1 (HTLV-1)
• Ricezione di vaccini con virus vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o necessità di vaccini con virus vivi in ​​qualsiasi momento durante il trattamento in studio

• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio

  °Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 21 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio secondo gli standard istituzionali.

• Intervento chirurgico importante recente (entro 4 settimane prima dell'inizio del Ciclo 1, Giorno 1) diverso da quello per la diagnosi.
• Incapacità di deglutire un gran numero di compresse.
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale. Questo è soggetto alla discrezione dell'investigatore.
• Allergia nota sia agli inibitori della xantina ossidasi che a rasburicase.