Skojarzenie wenetoklaksu i obinutuzumabu u osób z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody.
• Zdolność i chęć przestrzegania wymagań protokołu badania.
• Wiek ≥18 lat.
• Mają udokumentowaną wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczkę limfatyczną zgodnie z kryteriami iwCLL/WHO.
• Wymagaj leczenia PBL zgodnie z wytycznymi iwCLL.
• Wynik CIRS ≤ 6 (rozpoznanie PBL u pacjenta nie jest uwzględniane w wyniku CIRS).
• Status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1.

• Odpowiednia czynność hematologiczna (o ile nie jest spowodowana chorobą podstawową, stwierdzoną przez rozległe zajęcie szpiku kostnego lub w wyniku hipersplenizmu wtórnego do zajęcia śledziony przez PBL według badacza) zdefiniowana następująco:

  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl bez wspomagania transfuzją, chyba że niedokrwistość jest spowodowana zajęciem szpiku przez PBL.
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 x 10^9/l.
  • liczba płytek krwi ≥ 30 x 10^9/l; w przypadkach trombocytopenii wyraźnie spowodowanej zajęciem szpiku przez CLL (według uznania badacza), liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 10 x 10^9/l, jeśli występuje zajęcie szpiku kostnego.
• Właściwa czynność nerek, na co wskazuje zmodyfikowane równanie Cockcrofta-Gaulta (eCCR; przy użyciu idealnej masy ciała [IBM] zamiast masy) > 50 ml/min

• Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazuje:

  • AspAT lub AlAT ≤ 2,5 x GGN.
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN (lub ≤ 5 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta).

• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki wenetoklaksu lub 18 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

  • Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (> 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ).
  • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:

  • W przypadku partnerek w wieku rozrodczym mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co łącznie prowadzi do niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki wenetoklaksu lub 18 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
  • W przypadku ciężarnych partnerek mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy przez cały czas trwania ciąży, aby uniknąć odsłonięcia zarodka.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia ukierunkowana na PBL. Pacjenci mogli otrzymać krótki (≤7 dni) systemowy cykl steroidów przed rozpoczęciem badanej terapii w celu opanowania objawów związanych z chłoniakiem.
• Transformacja CLL do agresywnego NHL (transformacja Richtera lub białaczka prolimfocytowa).
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków.

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem stanów wymienionych poniżej, jeśli pacjenci ustąpili po ostrych działaniach niepożądanych powstałych w wyniku wcześniejszej terapii:

  • Nowotwory złośliwe leczone z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby w ciągu 2 lat
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby (bez ograniczeń czasowych).
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby (bez ograniczeń czasowych).
  • Chirurgicznie/właściwie leczony rak prostaty o niskim stopniu złośliwości, we wczesnym stadium, zlokalizowany, bez objawów choroby (bez ograniczeń czasowych).
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna, pasożytnicza lub inna (z wyłączeniem grzybiczych infekcji łożyska paznokci) w momencie włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji (związany z zakończeniem cyklu antybiotykoterapii) ) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.
• Wymaga zastosowania warfaryny (ze względu na potencjalne interakcje lekowe, które mogą potencjalnie zwiększać ekspozycję na warfarynę).

• Otrzymał następujące środki w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką wenetoklaksu:

  • Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A.
  • Silne i umiarkowane induktory CYP3A.
  • Spożycie grejpfruta, produktów grejpfrutowych, pomarańczy sewilskich (w tym marmolady zawierającej pomarańcze sewilskie) lub owoców gwiaździstych w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu.
• Klinicznie znacząca historia chorób wątroby, w tym czynne wirusowe lub inne zapalenie wątroby, aktualne nadużywanie alkoholu lub marskość wątroby

• Obecność dodatnich wyników testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV)

  • Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV muszą mieć ujemny wynik testu na obecność HCV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
  • Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako dodatnie całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb] i ujemny HBsAg) mogą zostać włączeni, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne. Tacy pacjenci muszą być gotowi poddawać się comiesięcznym badaniom DNA i powinni rozważyć profilaktykę przeciwwirusową zgodnie ze standardami instytucjonalnymi.
• Znane zakażenie wirusem HIV lub ludzkim wirusem białaczki T-komórkowej typu 1 (HTLV-1)
• Otrzymanie szczepionek zawierających żywe wirusy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub potrzeba podania szczepionek zawierających żywe wirusy w dowolnym momencie podczas leczenia w ramach badania

• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas badania

  °Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku zgodnie ze standardami instytucji.

• Niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem cyklu 1, dzień 1) inny niż w celach diagnostycznych.
• Niemożność połknięcia dużej liczby tabletek.
• Zespół złego wchłaniania lub inny stan wykluczający podanie dojelitowej drogi podania. Zależy to od uznania badacza.
• Znana alergia na inhibitory oksydazy ksantynowej i rasburykazę.