Die Kombination von Venetoclax und Obinutuzumab bei Menschen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung.
• Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.
• Alter ≥18 Jahre.
• Eine zuvor unbehandelte chronische lymphatische Leukämie gemäß iwCLL / WHO-Kriterien dokumentiert haben.
• Behandlung der CLL gemäß den iwCLL-Richtlinien erforderlich.
• CIRS-Score ≤ 6 (die CLL-Diagnose des Patienten ist nicht im CIRS-Score enthalten).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1.

• Angemessene hämatologische Funktion (sofern nicht durch Grunderkrankung verursacht, festgestellt durch ausgedehnte Beteiligung des Knochenmarks oder als Folge von Hypersplenismus als Folge der Beteiligung der Milz durch CLL nach Angaben des Prüfarztes) wie folgt definiert:

  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl ohne Transfusionsunterstützung, es sei denn, die Anämie ist auf eine Knochenmarksbeteiligung der CLL zurückzuführen.
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10^9/L.
  • Thrombozytenzahl ≥ 30 x 10^9/L; In Fällen von Thrombozytopenie, die eindeutig auf eine Knochenmarkbeteiligung der CLL zurückzuführen ist (nach Ermessen des Prüfarztes), sollte die Thrombozytenzahl ≥ 10 x 10^9/l betragen, wenn eine Knochenmarkbeteiligung vorliegt.
• Angemessene Nierenfunktion, wie durch die modifizierte Cockcroft-Gault-Gleichung (eCCR; unter Verwendung der idealen Körpermasse [IBM] anstelle der Masse) von > 50 ml/min angegeben

• Angemessene Leberfunktion, angezeigt durch:

  • AST oder ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom).

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis oder 18 Monate anzuwenden nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

  • Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.
  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (> 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ).
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

  • Bei gebärfähigen Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis führen 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
  • Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer für die Dauer der Schwangerschaft abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige CLL-gerichtete Therapie. Die Patienten haben vor Beginn der Studientherapie möglicherweise eine kurze (≤ 7 Tage) Behandlung mit systemischen Steroiden zur Kontrolle der lymphombedingten Symptome erhalten.
• Transformation von CLL zu aggressivem NHL (Richter-Transformation oder prolymphozytäre Leukämie).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente.

• Frühere bösartige Erkrankungen in der Vorgeschichte, mit Ausnahme der unten aufgeführten Erkrankungen, wenn sich die Patienten von den akuten Nebenwirkungen erholt haben, die als Folge einer früheren Therapie aufgetreten sind:

  • Malignome, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung innerhalb von 2 Jahren behandelt wurden
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung (keine Zeitbeschränkung).
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (keine Zeitbeschränkung).
  • Operativ/angemessen behandelter niedergradiger, lokalisierter Prostatakrebs im Frühstadium ohne Anzeichen einer Erkrankung (keine Zeitbeschränkung).
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur). ) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.
• Erfordert die Verwendung von Warfarin (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen, die möglicherweise die Exposition von Warfarin erhöhen können).

• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis die folgenden Wirkstoffe erhalten:

  • Starke und moderate CYP3A-Hemmer.
  • Starke und moderate CYP3A-Induktoren.
  • Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis.
• Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich aktiver viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose

• Vorhandensein positiver Testergebnisse für das Hepatitis-B-Virus (HBV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder den Hepatitis-C- (HCV-) Antikörper

  • Patienten, die positiv für HCV-Antikörper sind, müssen für HCV durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein
  • Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist. Diese Patienten müssen bereit sein, sich monatlichen DNA-Tests zu unterziehen, und sollten eine antivirale Prophylaxe gemäß den institutionellen Standards in Betracht ziehen.
• Bekannte Infektion mit HIV oder humanem T-Zell-Leukämie-Virus 1 (HTLV-1)
• Erhalt von Lebendvirus-Impfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Notwendigkeit von Lebendvirus-Impfstoffen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienbehandlung

• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden

  °Frauen im gebärfähigen Alter müssen gemäß institutionellen Standards innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.

• Kürzliche größere Operation (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn von Zyklus 1, Tag 1), außer zur Diagnose.
• Unfähigkeit, eine große Anzahl von Tabletten zu schlucken.
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt. Dies liegt im Ermessen des Ermittlers.
• Bekannte Allergie gegen Xanthinoxidase-Hemmer und Rasburicase.