Комбинация венетоклакса и обинутузумаба у людей с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия.
• Способность и готовность соблюдать требования протокола исследования.
• Возраст ≥18 лет.
• Иметь документально подтвержденный ранее нелеченный хронический лимфолейкоз в соответствии с критериями iwCLL/ВОЗ.
• Требуется лечение ХЛЛ в соответствии с рекомендациями iwCLL.
• Оценка по шкале CIRS ≤ 6 (диагноз ХЛЛ у пациента не включается в оценку по шкале CIRS).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1.

• Адекватная гематологическая функция (если она не вызвана основным заболеванием, как установлено обширным поражением костного мозга или в результате гиперспленизма, вторичного по отношению к поражению селезенки при ХЛЛ, согласно исследователю), определяется следующим образом:

  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл без трансфузионной поддержки, за исключением случаев, когда анемия вызвана поражением костного мозга ХЛЛ.
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 10^9/л.
  • Количество тромбоцитов ≥ 30 x 10^9/л; в случаях тромбоцитопении, явно обусловленной поражением костного мозга при ХЛЛ (по усмотрению исследователя), количество тромбоцитов должно быть ≥ 10 x 10^9/л при наличии поражения костного мозга.
• Адекватная функция почек по модифицированному уравнению Кокрофта-Голта (eCCR; с использованием идеальной массы тела [IBM] вместо массы) > 50 мл/мин

• Адекватная функция печени, на что указывают:

  • АСТ или АЛТ ≤ 2,5 х ВГН.
  • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (или ≤ 5 х ВГН для пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера).

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 30 дней после последней дозы венетоклакса или 18 месяцев. после последней дозы обинутузумаба, в зависимости от того, что наступит дольше.

  • Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.
  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (> 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ).
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

  • С женщинами-партнерами детородного возраста мужчины должны воздерживаться от половых контактов или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, которые в совокупности приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после последней дозы венетоклакса или 18 месяцев после последней дозы обинутузумаба, в зависимости от того, что наступит дольше. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
  • С беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться от секса или использовать презерватив на протяжении всей беременности, чтобы избежать воздействия на эмбрион.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия, направленная на ХЛЛ. Пациенты могли пройти краткий (≤7 дней) курс системных стероидов до начала исследуемой терапии для контроля симптомов, связанных с лимфомой.
• Трансформация ХЛЛ в агрессивную НХЛ (трансформация Рихтера или пролимфоцитарный лейкоз).
• Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов.

• Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением состояний, перечисленных ниже, если пациенты выздоровели от острых побочных эффектов, возникших в результате предыдущей терапии:

  • Злокачественные новообразования, пролеченные с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение 2 лет
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания (без временных ограничений).
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания (без временных ограничений).
  • Хирургически/адекватно леченный локализованный рак предстательной железы низкой степени злокачественности на ранней стадии без признаков заболевания (без временных ограничений).
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации (связанный с завершением курса антибиотиков) ) в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1.
• Требуется использование варфарина (из-за потенциальных лекарственных взаимодействий, которые потенциально могут увеличить экспозицию варфарина).

• Получал следующие препараты в течение 7 дней до первой дозы венетоклакса:

  • Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A.
  • Сильные и умеренные индукторы CYP3A.
  • Употребление грейпфрута, продуктов из грейпфрута, апельсинов Севильи (включая мармелад, содержащий апельсины Севильи) или карамболы в течение 3 дней до первой дозы венетоклакса.
• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая активный вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз

• Наличие положительных результатов теста на вирус гепатита В (ВГВ), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С (ВГС).

  • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС должны быть отрицательными к ВГС с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), чтобы иметь право на участие в исследовании.
  • Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как положительный результат на общее ядро ​​антител к гепатиту В [HBcAb] и отрицательный результат HBsAg) могут быть включены, если ДНК ВГВ не определяется. Эти пациенты должны быть готовы проходить ежемесячное тестирование ДНК и должны рассмотреть возможность противовирусной профилактики в соответствии со стандартами учреждения.
• Известная инфекция ВИЧ или вирусом Т-клеточного лейкоза человека 1 (HTLV-1)
• Получение живых вирусных вакцин в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или потребность в живых вирусных вакцинах в любое время во время исследуемого лечения.

• Беременность или кормление грудью или намерение забеременеть во время исследования

  °Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 21 дня до начала приема исследуемого препарата в соответствии со стандартами учреждения.

• Недавняя серьезная операция (в течение 4 недель до начала цикла 1, день 1), не связанная с диагностикой.
• Невозможность проглотить большое количество таблеток.
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения. Это зависит от усмотрения следователя.
• Известная аллергия как на ингибиторы ксантиноксидазы, так и на расбуриказу.