Kombinace venetoclaxu a obinutuzumabu u lidí s chronickou lymfocytární leukémií (CLL)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas.
• Schopnost a ochota splnit požadavky protokolu studie.
• Věk ≥18 let.
• Mají zdokumentovanou dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukémii podle kritérií iwCLL / WHO.
• Vyžadovat léčbu CLL podle pokynů iwCLL.
• CIRS skóre ≤ 6 (diagnostika CLL pacienta není zahrnuta do CIRS skóre).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1.

• Adekvátní hematologická funkce (pokud není způsobena základním onemocněním, zjištěným rozsáhlým postižením kostní dřeně nebo jako výsledek hypersplenismu sekundárního k postižení sleziny CLL podle zkoušejícího) definovaná takto:

  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl bez transfuzní podpory, pokud není anémie způsobena postižením dřeně CLL.
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 10^9/l.
  • počet krevních destiček ≥ 30 x 10^9/l; v případech trombocytopenie jednoznačně v důsledku postižení kostní dřeně CLL (dle uvážení zkoušejícího) by počet krevních destiček měl být ≥ 10 x 10^9/l, pokud je postižena kostní dřeň.
• Adekvátní funkce ledvin, jak ukazuje modifikovaná Cockcroft-Gaultova rovnice (eCCR; s použitím ideální tělesné hmotnosti [IBM] místo hmotnosti) > 50 ml/min

• Přiměřená funkce jater, jak naznačuje:

  • AST nebo ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN u pacientů s dokumentovaným Gilbertovým syndromem).

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinovat (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu nebo 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, podle toho, co je delší.

  • Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (> 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ).
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

  • U partnerek ve fertilním věku musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce venetoklaxu nebo 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, podle toho, co je déle. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
  • U těhotných partnerek musí muži po dobu těhotenství zůstat abstinentní nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapie zaměřená na CLL. Pacienti mohli dostat krátkou (≤7 dní) kúru systémových steroidů před zahájením studijní terapie pro kontrolu symptomů souvisejících s lymfomem.
• Transformace CLL na agresivní NHL (Richterova transformace nebo prolymfocytární leukémie).
• Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků.

• Předchozí malignita v anamnéze, s výjimkou stavů uvedených níže, pokud se pacienti zotavili z akutních vedlejších účinků vzniklých v důsledku předchozí léčby:

  • Malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění do 2 let
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění (bez časového omezení).
  • Adekvátně léčený karcinom děložního hrdla in situ bez známek onemocnění (bez časového omezení).
  • Chirurgicky/adekvátně léčená lokalizovaná rakovina prostaty nízkého stupně v raném stadiu bez známek onemocnění (bez časového omezení).
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zápisu do studie nebo jakákoli větší epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci (v souvislosti s dokončením léčby antibiotiky ) do 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1.
• Vyžaduje použití warfarinu (kvůli potenciálním lékovým interakcím, které mohou potenciálně zvýšit expozici warfarinu).

• Během 7 dnů před první dávkou venetoklaxu jsem dostal následující přípravky:

  • Silné a středně silné inhibitory CYP3A.
  • Silné a středně silné induktory CYP3A.
  • Konzumujte grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo hvězdicové ovoce do 3 dnů před první dávkou venetoklaxu.
• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně aktivní virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy

• Přítomnost pozitivních výsledků testu na virus hepatitidy B (HBV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti hepatitidě C (HCV)

  • Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, musí být negativní na HCV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), aby byli způsobilí k účasti ve studii
  • Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako pozitivní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb] a negativní HBsAg) mohou být zařazeni, pokud není HBV DNA detekovatelná. Tito pacienti musí být ochotni podrobit se měsíčnímu testování DNA a měli by zvážit antivirovou profylaxi podle institucionálních standardů.
• Známá infekce HIV nebo virem lidské T-buněčné leukémie 1 (HTLV-1)
• Příjem vakcín proti živým virům do 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo potřeba vakcín proti živým virům kdykoli během studijní léčby

• Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie

  °Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 21 dnů před zahájením léčby studovaným lékem podle ústavních standardů.

• Nedávný velký chirurgický zákrok (během 4 týdnů před začátkem cyklu 1, den 1) jiný než pro diagnózu.
• Neschopnost spolknout velké množství tablet.
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání. To závisí na uvážení vyšetřovatele.
• Známá alergie jak na inhibitory xantinoxidázy, tak na rasburikázu.