De combinatie van Venetoclax en Obinutuzumab bij mensen met chronische lymfatische leukemie (CLL)

Inclusiecriteria:

• Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier.
• Vermogen en bereidheid om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• Niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie hebben gedocumenteerd volgens iwCLL / WHO-criteria.
• Vereist behandeling van CLL volgens iwCLL-richtlijnen.
• CIRS-score ≤ 6 (de CLL-diagnose van de patiënt is niet opgenomen in de CIRS-score).
• Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus van 0 of 1.

• Adequate hematologische functie (tenzij veroorzaakt door een onderliggende ziekte, zoals vastgesteld door uitgebreide betrokkenheid van het beenmerg of als gevolg van hypersplenisme secundair aan de betrokkenheid van de milt door CLL volgens de onderzoeker), gedefinieerd als volgt:

  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl zonder transfusieondersteuning, tenzij anemie het gevolg is van mergbetrokkenheid van CLL.
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 10^9/L.
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 30 x 10^9/L; in gevallen van trombocytopenie die duidelijk het gevolg is van CLL-betrokkenheid van het beenmerg (volgens het oordeel van de onderzoeker), moet het aantal bloedplaatjes ≥ 10 x 10^9/l zijn als er beenmergbetrokkenheid is.
• Adequate nierfunctie, zoals aangegeven door gemodificeerde Cockcroft-Gault-vergelijking (eCCR; met gebruik van ideale lichaamsmassa [IBM] in plaats van massa) van > 50 ml/min

• Adequate leverfunctie, zoals blijkt uit:

  • ASAT of ALAT ≤ 2,5 x ULN.
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (of ≤ 5 x ULN voor patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert).

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om abstinent te blijven (geen heteroseksuele gemeenschap te hebben) of een anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis venetoclax of 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab, afhankelijk van wat het langst is.

  • Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.
  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (> 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ).
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten mannen onthouding blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis venetoclax of 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab, afhankelijk van welke periode het langst is. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.
  • Bij zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken voor de duur van de zwangerschap om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande CLL-gerichte therapie. Patiënten hebben mogelijk een korte (≤7 dagen) kuur met systemische steroïden gekregen voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie voor de beheersing van lymfoomgerelateerde symptomen.
• Transformatie van CLL naar agressieve NHL (transformatie van Richter of prolymfocytische leukemie).
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen.

• Voorgeschiedenis van eerdere maligniteit, behalve voor aandoeningen zoals hieronder vermeld, als patiënten zijn hersteld van de acute bijwerkingen die zijn opgelopen als gevolg van eerdere therapie:

  • Maligniteiten behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte binnen 2 jaar
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder bewijs van ziekte (geen tijdsdruk).
  • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte (geen tijdsdruk).
  • Chirurgisch/adequaat behandelde laaggradige, gelokaliseerde prostaatkanker in een vroeg stadium zonder bewijs van ziekte (geen tijdsdruk).
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) bij inschrijving voor het onderzoek, of een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist (gerelateerd aan het voltooien van de antibioticakuur ) binnen 4 weken voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1.
• Vereist het gebruik van warfarine (vanwege mogelijke interacties tussen geneesmiddelen die mogelijk de blootstelling aan warfarine kunnen verhogen).

• Kreeg de volgende middelen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax:

  • Sterke en matige CYP3A-remmers.
  • Sterke en matige CYP3A-inductoren.
  • Geconsumeerde grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax.
• Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder actieve virale of andere hepatitis, huidig ​​alcoholmisbruik of cirrose

• Aanwezigheid van positieve testresultaten voor hepatitis B-virus (HBV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C (HCV)-antilichaam

  • Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam moeten negatief zijn voor HCV door polymerasekettingreactie (PCR) om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek
  • Patiënten met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als positief totaal hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en negatief HBsAg) kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is. Deze patiënten moeten bereid zijn maandelijks DNA-testen te ondergaan en moeten antivirale profylaxe overwegen volgens de institutionele normen.
• Bekende infectie met HIV of humaan T-celleukemievirus 1 (HTLV-1)
• Ontvangst van vaccins met levend virus binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of behoefte aan vaccins met levend virus op enig moment tijdens de studiebehandeling

• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek

  °Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel volgens de institutionele normen.

• Recente grote operatie (binnen 4 weken voorafgaand aan de start van cyclus 1, dag 1) anders dan voor diagnose.
• Onvermogen om een ​​groot aantal tabletten door te slikken.
• Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert. Dit is onderworpen aan het oordeel van de onderzoeker.
• Bekende allergie voor zowel xanthine-oxidaseremmers als rasburicase.