A combinação de Venetoclax e Obinutuzumab em pessoas com leucemia linfocítica crônica (LLC)

Critério de inclusão:

• Termo de consentimento informado assinado.
• Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo.
• Idade ≥18 anos.
• Ter documentado leucemia linfocítica crônica não tratada anteriormente de acordo com os critérios iwCLL/OMS.
• Requer tratamento da LLC de acordo com as diretrizes da iwCLL.
• Pontuação CIRS ≤ 6 (o diagnóstico de LLC do paciente não está incluído na pontuação CIRS).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.

• Função hematológica adequada (a menos que causada por doença subjacente, conforme estabelecido por envolvimento extenso da medula óssea ou como resultado de hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por LLC pelo investigador) definida como segue:

  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL sem suporte transfusional, a menos que a anemia seja devida ao envolvimento medular da LLC.
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9/L.
  • Contagem de plaquetas ≥ 30 x 10^9/L; em casos de trombocitopenia claramente devido ao envolvimento da medula da LLC (a critério do investigador), a contagem de plaquetas deve ser ≥ 10 x 10^9/L se houver envolvimento da medula óssea.
• Função renal adequada, conforme indicado pela equação de Cockcroft-Gault modificada (eCCR; com o uso de massa corporal ideal [IBM] em vez de massa) de > 50mL/min

• Função hepática adequada, conforme indicado por:

  • AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert documentada).

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose de venetoclax ou 18 meses após a última dose de obinutuzumabe, o que for mais longo.

  • As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.
  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (> 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ).
  • Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

  • Com parceiras com potencial para engravidar, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose de venetoclax ou 18 meses após a última dose de obinutuzumabe, o que for mais longo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
  • Com parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante a gravidez para evitar a exposição do embrião.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critério de exclusão:

• Terapia prévia dirigida à LLC. Os pacientes podem ter recebido um curso breve (≤7 dias) de esteróides sistêmicos antes do início da terapia do estudo para controle dos sintomas relacionados ao linfoma.
• Transformação da LLC em LNH agressivo (transformação de Richter ou leucemia prolinfocítica).
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas do estudo.

• História de malignidade anterior, exceto nas condições listadas abaixo, se os pacientes tiverem se recuperado dos efeitos colaterais agudos resultantes de terapia anterior:

  • Malignidades tratadas com intenção curativa e sem doença ativa conhecida dentro de 2 anos
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença (sem restrição de tempo).
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (sem restrição de tempo).
  • Câncer de próstata localizado, de baixo grau, em estágio inicial, tratado cirurgicamente/adequadamente, sem evidência de doença (sem restrição de tempo).
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) no início do estudo, ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos ) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Requer o uso de varfarina (devido a potenciais interações medicamentosas que podem potencialmente aumentar a exposição à varfarina).

• Recebeu os seguintes agentes dentro de 7 dias antes da primeira dose de venetoclax:

  • Inibidores fortes e moderados do CYP3A.
  • Indutores fortes e moderados do CYP3A.
  • Toranja consumida, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola 3 dias antes da primeira dose de venetoclax.
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ativa ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose

• Presença de resultados de teste positivos para o vírus da hepatite B (HBV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C (HCV)

  • Os pacientes que são positivos para anticorpos HCV devem ser negativos para HCV por reação em cadeia da polimerase (PCR) para serem elegíveis para participação no estudo
  • Pacientes com infecção oculta ou prévia por HBV (definida como anticorpo nuclear total positivo para hepatite B [HBcAb] e HBsAg negativo) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável. Esses pacientes devem estar dispostos a se submeter a testes mensais de DNA e devem considerar a profilaxia antiviral de acordo com os padrões institucionais.
• Infecção conhecida por HIV ou vírus da leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1)
• Recebimento de vacinas de vírus vivo dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou necessidade de vacinas de vírus vivo a qualquer momento durante o tratamento do estudo

• Grávida ou lactante, ou com intenção de engravidar durante o estudo

  °Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez no soro dentro de 21 dias antes do início do medicamento do estudo de acordo com os padrões institucionais.

• Cirurgia de grande porte recente (dentro de 4 semanas antes do início do Ciclo 1, Dia 1), exceto para diagnóstico.
• Incapacidade de engolir um grande número de comprimidos.
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via de administração enteral. Isso está sujeito ao critério do investigador.
• Alergia conhecida aos inibidores da xantina oxidase e rasburicase.