Kombinationen af ​​Venetoclax og Obinutuzumab hos mennesker med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular.
• Evne og vilje til at overholde kravene i studieprotokollen.
• Alder ≥18 år.
• Har dokumenteret tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi efter iwCLL/WHO kriterier.
• Kræv behandling af CLL i henhold til iwCLL-retningslinjer.
• CIRS-score ≤ 6 (patientens CLL-diagnose er ikke inkluderet i CIRS-score).
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 eller 1.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion (medmindre forårsaget af underliggende sygdom, som fastslået ved omfattende knoglemarvsinvolvering eller som et resultat af hypersplenisme sekundært til involvering af milten af ​​CLL ifølge investigator) defineret som følger:

  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL uden transfusionsstøtte, medmindre anæmi skyldes marv involvering af CLL.
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 x 10^9/L.
  • Blodpladeantal ≥ 30 x 10^9/L; i tilfælde af trombocytopeni tydeligvis på grund af marvpåvirkning af CLL (efter investigators skøn), bør trombocyttallet være ≥ 10 x 10^9/L, hvis der er knoglemarvsinvolvering.
• Tilstrækkelig nyrefunktion, som angivet af modificeret Cockcroft-Gault-ligning (eCCR; med brug af ideel kropsmasse [IBM] i stedet for masse) på > 50 ml/min.

• Tilstrækkelig leverfunktion, som angivet ved:

  • AST eller ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (eller ≤ 5 x ULN for patienter med dokumenteret Gilbert syndrom).

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 30 dage efter den sidste dosis venetoclax eller 18 måneder efter den sidste dosis obinutuzumab, alt efter hvad der er længst.

  • Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.
  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkæal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (> 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder) ).
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

  • Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter sidste dosis venetoclax eller 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab, alt efter hvad der er længst. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
  • Med gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i hele graviditeten for at undgå at udsætte embryonet.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere CLL-styret terapi. Patienter kan have modtaget en kort (≤7 dage) kur med systemiske steroider før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling til kontrol af lymfom-relaterede symptomer.
• Transformation af CLL til aggressiv NHL (Richters transformation eller prolymfocytisk leukæmi).
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne.

• Anamnese med tidligere malignitet, bortset fra tilstande som angivet nedenfor, hvis patienter er kommet sig over de akutte bivirkninger, der er opstået som følge af tidligere behandling:

  • Maligniteter behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom inden for 2 år
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom (ingen tidsbegrænsning).
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom (ingen tidsbegrænsning).
  • Kirurgisk/tilstrækkeligt behandlet lavgradig, tidligt stadie, lokaliseret prostatacancer uden tegn på sygdom (ingen tidsbegrænsning).
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved studieindskrivning eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse (i forbindelse med afslutningen af ​​antibiotikaforløbet ) inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1.
• Kræver brug af warfarin (på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner, der potentielt kan øge eksponeringen af ​​warfarin).

• Modtog følgende midler inden for 7 dage før den første dosis venetoclax:

  • Stærke og moderate CYP3A-hæmmere.
  • Stærke og moderate CYP3A-inducere.
  • Indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller stjernefrugt inden for 3 dage før den første dosis venetoclax.
• Klinisk signifikant historie med leversygdom, inklusive aktiv viral eller anden hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller cirrhose

• Tilstedeværelse af positive testresultater for hepatitis B virus (HBV), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C (HCV) antistof

  • Patienter, der er positive for HCV-antistof, skal være negative for HCV ved polymerasekædereaktion (PCR) for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse
  • Patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som positivt totalt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og negativt HBsAg) kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises. Disse patienter skal være villige til at gennemgå månedlig DNA-test og bør overveje antiviral profylakse i henhold til institutionelle standarder.
• Kendt infektion med HIV eller human T-celle leukæmivirus 1 (HTLV-1)
• Modtagelse af levende virusvacciner inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller behov for levende virusvacciner på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsesbehandlingen

• Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen

  °Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 21 dage før påbegyndelse af studielægemidlet i henhold til institutionelle standarder.

• Nylig større operation (inden for 4 uger før starten af ​​cyklus 1, dag 1) bortset fra diagnose.
• Manglende evne til at sluge et stort antal tabletter.
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej. Dette er underlagt efterforskerens skøn.
• Kendt allergi overfor både xanthinoxidasehæmmere og rasburikase.