La combinación de venetoclax y obinutuzumab en personas con leucemia linfocítica crónica (LLC)

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado.
• Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.
• Edad ≥18 años.
• Haber documentado leucemia linfocítica crónica no tratada previamente según los criterios iwCLL/OMS.
• Requerir tratamiento de CLL según las pautas de iwCLL.
• Puntuación CIRS ≤ 6 (el diagnóstico de LLC del paciente no está incluido en la puntuación CIRS).
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0 o 1.

• Función hematológica adecuada (a menos que sea causada por una enfermedad subyacente, establecida por compromiso extenso de la médula ósea o como resultado de hiperesplenismo secundario al compromiso del bazo por CLL según el investigador) definida de la siguiente manera:

  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL sin apoyo transfusional, a menos que la anemia se deba a compromiso de la médula ósea por CLL.
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9/L.
  • Recuento de plaquetas ≥ 30 x 10^9/L; en casos de trombocitopenia claramente debida a afectación de la médula ósea por LLC (según el criterio del investigador), el recuento de plaquetas debe ser ≥ 10 x 10^9/L si hay afectación de la médula ósea.
• Función renal adecuada, según lo indicado por la ecuación de Cockcroft-Gault modificada (eCCR; con el uso de masa corporal ideal [IBM] en lugar de masa) de > 50 ml/min

• Función hepática adecuada, indicada por:

  • AST o ALT ≤ 2,5 x LSN.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (o ≤ 5 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert documentado).

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea más largo.

  • Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.
  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (> 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ).
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

• Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

  • Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de venetoclax o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea más largo. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
  • Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el embarazo para evitar exponer el embrión.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa dirigida a la LLC. Los pacientes pueden haber recibido un curso breve (≤7 días) de esteroides sistémicos antes del inicio de la terapia del estudio para controlar los síntomas relacionados con el linfoma.
• Transformación de CLL a NHL agresivo (transformación de Richter o leucemia prolinfocítica).
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio.

• Antecedentes de neoplasias malignas previas, excepto por las condiciones que se enumeran a continuación si los pacientes se han recuperado de los efectos secundarios agudos incurridos como resultado de la terapia anterior:

  • Neoplasias tratadas con intención curativa y sin enfermedad activa conocida en 2 años
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (sin límite de tiempo).
  • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad (sin restricción de tiempo).
  • Cáncer de próstata localizado de bajo grado, en etapa temprana, tratado quirúrgicamente/de manera adecuada sin evidencia de enfermedad (sin límite de tiempo).
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Requiere el uso de warfarina (debido a las posibles interacciones farmacológicas que pueden aumentar potencialmente la exposición a la warfarina).

• Recibió los siguientes agentes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de venetoclax:

  • Inhibidores fuertes y moderados de CYP3A.
  • Inductores fuertes y moderados de CYP3A.
  • Toronja consumida, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax.
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida la hepatitis viral activa o de otro tipo, el abuso actual de alcohol o la cirrosis.

• Presencia de resultados positivos de la prueba para el virus de la hepatitis B (VHB), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC)

  • Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos deben ser negativos para el VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para poder participar en el estudio.
  • Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positivos y HBsAg negativos) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable. Estos pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales y deben considerar la profilaxis antiviral según los estándares institucionales.
• Infección conocida por el VIH o el virus de la leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1)
• Recepción de vacunas de virus vivos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o necesidad de vacunas de virus vivos en cualquier momento durante el tratamiento del estudio

• Embarazada o en período de lactancia, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio

  °Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 21 días anteriores al inicio del fármaco del estudio según los estándares institucionales.

• Cirugía mayor reciente (dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del Ciclo 1, Día 1) que no sea para diagnóstico.
• Incapacidad para tragar una gran cantidad de comprimidos.
• Síndrome de malabsorción u otra condición que imposibilite la vía de administración enteral. Esto está sujeto a la discreción del investigador.
• Alergia conocida tanto a los inhibidores de la xantina oxidasa como a la rasburicasa.