Nitazoxanide Plus Atazanavir för COVID-19-studien (NACOVID)

Covid-19 orsakad av ett nytt allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus (SARS-CoV-2) är en aldrig tidigare skådad global folkhälsoutmaning som den 1 juli 2020 har spridit sig till över 210 länder med över 10,6 miljoner fall som resulterat i 514 808 dödsfall. Mer än 1500 kliniska prövningar pågår för närvarande i en aldrig tidigare skådad global sökning efter potentiella terapier och vacciner. Med ett ökande antal fall som rapporterats i låg- och medelinkomstländer och och möjligheten till en andra våg av infektioner i länder där pandemin tycks ha avtagit, behövs det akuta studier för att undersöka lovande terapier, särskilt de som avsevärt kan minska tiden till virusclearance och mortalitet. Att förkorta SARS-CoV-2-rensningstiden kommer att sänka behandlingskostnaderna och minska de ekonomiska konsekvenserna av pandemin.

Syftet med denna fas 2-studie är att undersöka effektiviteten och säkerheten hos återanvända antiprotozoala och antiretrovirala läkemedel, nitazoxanid och atazanavir/ritonavir, för att uppnå SARS-CoV-2 PCR-negativitet och förkorta tiden till klinisk förbättring hos patienter som diagnostiserats med måttlig till svår covid-19. Valet av kandidater för denna covid-19-läkemedelsanvändningsprövning styrdes av tre farmakologiska överväganden: (1) demonstration av in vitro anti-SARS-CoV-2-aktivitet vid doser som visades eller förutspås tolereras av människor, (2) genomförbarheten av att uppnå effektiv koncentration i relevanta avdelningar, och (3) etablerade mänskliga säkerhetsuppgifter.

Detta är en pilotfas 2, öppen randomiserad kontrollerad studie. Totalt 98 patienter med bekräftad covid-19-diagnos (definierad som SARS-CoV-2 polymeraskedjereaktion (PCR) positiv nasofaryngeal pinne) kommer att rekryteras från deltagande behandlingscentra. Deltagarna kommer att randomiseras för att få antingen standardvården (SOC) plus nitazoxanid i 14 dagar, från och med dag 1, eller endast SOC i 14 dagar.

Deltagarna kommer att rekryteras inom 2 dagar efter intagningen till behandlingscentret för covid-19. Innan de registrerar sig kommer de att få adekvat information om prövningen, möjlighet att ställa frågor och tillräckligt med tid för att överväga deltagande. Före alla screeningprocedurer kommer ett skriftligt medgivande att erhållas från varje berättigad försöksperson som samtycker till att delta i prövningen. Deltagarna kommer sedan att slumpmässigt fördelas 1:1 för att få antingen SOC enbart (kontrollgrupp) eller SOC plus studieläkemedel (interventionsgrupp). Parallell tilldelning kommer att användas för att förhindra obalans i urvalsstorleken mellan grupper och kontroll för viktiga kovariater (t.ex. ålder, komorbiditeter, kön) som kan påverka försöksresultaten. Deltagarna i interventionsgruppen kommer att få 1 000 mg nitazoxanid (två tabletter på 500 mg vardera) med måltid två gånger dagligen (kl. 08.00 och 20.00) och en tablett på 300/100 mg atazanavir/ritonavir med måltid en gång dagligen (20.00) i tillägg SOC. Deltagare i kontrollarmen kommer enbart att få SOC. SOC kommer att fastställas av det kliniska teamet vid behandlingscentra i linje med de nuvarande nationella interimsriktlinjerna för klinisk hantering av COVID-19.

Behandlingstiden för deltagare i interventionsgruppen kommer att vara 14 dagar. Uppföljningen kommer dock att fortsätta fram till dag 28 efter studiestart vid slutet av vilken alla deltagare kommer att lämna studien. Utvärderingar vid uppföljningsbesök kommer att inkludera daglig symtomövervakning med hjälp av inFLUenza Patient-Reported Outcome (FLU-PRO) frågeformulär, dagliga vitals, dagliga kliniska förbättringsbedömningar och insamling av pinnprover och/eller sputum för SARS-CoV-2 dag 2, 4, 6, 7, 14 och 28.

Uppskattning av provstorleken är baserad på antagandet att en förbättring på minst 60-80 % i tid till SARS-CoV-2 PCR-negativitet och symtomupplösning kan uppnås i interventionsgruppen jämfört med kontrollgruppen. Därför kommer en total provstorlek på 89 att ge minst 80 % kraft för att visa eller utesluta 60 % förbättring i tid till SARS-CoV-2 PCR-negativitet. Detta förutsätter en dubbelsidig och 5 % typ 1-felfrekvens. Därför kommer totalt 98 patienter att rekryteras, med 10 % förlust för uppföljning.