Die Studie Nitazoxanid plus Atazanavir für COVID-19 (NACOVID)

COVID-19, verursacht durch ein neuartiges Coronavirus mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom (SARS-CoV-2), ist eine beispiellose globale Herausforderung für die öffentliche Gesundheit, die sich zum 1. Juli 2020 auf über 210 Länder ausgebreitet hat, mit über 10,6 Millionen Fällen, die zu 514.808 Todesfällen geführt haben. Derzeit laufen mehr als 1500 klinische Studien in einer beispiellosen globalen Suche nach potenziellen Therapeutika und Impfstoffen. Angesichts der zunehmenden Zahl von Fällen, die in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen gemeldet werden, und der Möglichkeit einer zweiten Infektionswelle in Ländern, in denen sich die Pandemie anscheinend verlangsamt hat, sind Studien zur Untersuchung vielversprechender Therapien dringend erforderlich, insbesondere solche, die die Zeit erheblich verkürzen können zur viralen Clearance und Mortalität. Die Verkürzung der SARS-CoV-2-Clearance-Zeit wird die Behandlungskosten senken und die wirtschaftlichen Auswirkungen der Pandemie verringern.

Der Zweck dieser Phase-2-Studie besteht darin, die Wirksamkeit und Sicherheit von umfunktionierten antiprotozoischen und antiretroviralen Arzneimitteln, Nitazoxanid und Atazanavir/Ritonavir, zu untersuchen, um eine SARS-CoV-2-PCR-Negativität zu erreichen und die Zeit bis zur klinischen Besserung bei Patienten mit diagnostizierter mittelschwerer bis zu verkürzen schweres COVID-19. Die Auswahl der Kandidaten für diese COVID-19-Medikamentenumwidmungsstudie wurde von drei pharmakologischen Überlegungen geleitet: (1) Nachweis der In-vitro-Anti-SARS-CoV-2-Aktivität bei Dosen, die nachweislich oder voraussichtlich vom Menschen vertragen werden, (2) die Machbarkeit des Erreichens einer wirksamen Konzentration in relevanten Kompartimenten und (3) nachgewiesene Sicherheit beim Menschen.

Dies ist eine offene, randomisierte, kontrollierte Phase-2-Pilotstudie. Insgesamt 98 Patienten mit bestätigter COVID-19-Diagnose (definiert als SARS-CoV-2-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-positiver Nasen-Rachen-Abstrich) werden aus den teilnehmenden Behandlungszentren rekrutiert. Die Teilnehmer werden randomisiert und erhalten ab Tag 1 14 Tage lang entweder den Behandlungsstandard (SOC) plus Nitazoxanid oder 14 Tage lang nur den SOC.

Die Teilnehmer werden innerhalb von 2 Tagen nach Aufnahme in das COVID-19-Behandlungszentrum rekrutiert. Vor der Einschreibung erhalten sie angemessene Informationen über die Studie, Gelegenheit, Fragen zu stellen, und ausreichend Zeit, um eine Teilnahme in Erwägung zu ziehen. Vor jedem Screening-Verfahren wird von jedem geeigneten Probanden, der sich bereit erklärt, an der Studie teilzunehmen, eine schriftliche Zustimmung eingeholt. Die Teilnehmer werden dann 1:1 nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um entweder die SOC allein (Kontrollgruppe) oder die SOC plus Studienmedikament (Interventionsgruppe) zu erhalten. Eine parallele Zuordnung wird verwendet, um ein Ungleichgewicht der Stichprobengröße zwischen den Gruppen zu verhindern und wichtige Kovariaten (z. Alter, Komorbiditäten, Geschlecht), die die Studienergebnisse beeinflussen können. Die Teilnehmer der Interventionsgruppe erhalten 1000 mg Nitazoxanid (zwei Tabletten zu je 500 mg) zweimal täglich (8:00 und 20:00 Uhr) zu einer Mahlzeit und einmal täglich (20:00 Uhr) eine Tablette zu 300/100 mg Atazanavir/Ritonavir zu einer Mahlzeit Zusatz SOC. Die Teilnehmer des Kontrollarms erhalten nur den SOC. Der SOC wird vom klinischen Team in den Behandlungszentren gemäß den aktuellen nationalen vorläufigen Richtlinien für das klinische Management von COVID-19 festgelegt.

Die Behandlungsdauer für Teilnehmer der Interventionsgruppe beträgt 14 Tage. Die Nachbeobachtung wird jedoch bis zum 28. Tag nach Studieneintritt fortgesetzt, an dessen Ende alle Teilnehmer die Studie verlassen. Die Auswertungen bei Nachsorgeuntersuchungen umfassen die tägliche Überwachung der Symptome mithilfe des inFLUenza Patient-Reported Outcome (FLU-PRO)-Fragebogens, tägliche Vitalwerte, tägliche Bewertung der klinischen Verbesserung und die Entnahme von Abstrichen und/oder Sputum für SARS-CoV-2 an den Tagen 2, 4, 6, 7, 14 und 28.

Die Schätzung der Stichprobengröße basiert auf der Annahme, dass in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Verbesserung von mindestens 60-80 % in der Zeit bis zur SARS-CoV-2-PCR-Negativität und Symptomauflösung erreicht werden kann. Daher bietet eine Gesamtprobengröße von 89 mindestens 80 % Power, um eine 60 %ige Verbesserung der Zeit bis zur SARS-CoV-2-PCR-Negativität zu zeigen oder auszuschließen. Dabei wird von einer zweiseitigen und 5 % Fehlerquote 1. Art ausgegangen. Unter Berücksichtigung einer Nachbeobachtungsrate von 10 % werden daher insgesamt 98 Patienten rekrutiert.