Ipatasertib Plus Non-Taxane kemoterapi för avancerad eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer (PATHFINDER)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) innan deltagande i studierelaterade aktiviteter.
2. Kvinnliga patienter ≥ 18 år vid tidpunkten för signering av ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
4. Förväntad livslängd på ≥ 12 veckor.
5. Histologiskt bekräftad trippelnegativ bröstcancer (TNBC) enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kriterier baserat på lokala tester på den senast analyserade biopsi. Trippelnegativ definieras som
6. Ooperbar lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom dokumenterad genom datortomografi (CT)-skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRT) som inte är mottaglig för resektion med kurativ avsikt.
7. Mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt RECIST v.1.1. Patienter med endast benskador är också berättigade.

8. Refraktär mot eller återfall efter en eller två tidigare standardbehandlingar av kemoterapi för inoperbar lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer (MBC). Tidigare adjuvant eller neoadjuvant behandling för mer begränsad sjukdom kommer att betraktas som en av de nödvändiga tidigare regimerna om utvecklingen av inoperabel lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom inträffade inom en 12-månadersperiod efter avslutad kemoterapi.

   Obs: Exklusiv tumörmarkörhöjning kommer inte att anses vara tillräcklig för diagnos av sjukdomsprogression.

9. Tidigare behandling måste ha inkluderat en taxan i valfri kombination eller ordning och antingen i tidig, lokalt avancerad eller metastaserande miljö. Obs: Exklusiv tidigare taxanbaserad behandling som adjuvant eller neoadjuvant behandling är också tillåten om patienten hade ett sjukdomsfritt intervall på mindre än 12 månader efter att denna behandling avslutats.
10. Kvalificerad för ett av kemoterapialternativen (eribulin, capecitabin, karboplatin plus gemcitabin) enligt lokal utredares bedömning och tillgänglighet av platser. Patienter som behandlats med (neo)adjuvanta platinasalter eller capecitabin och som har fått återfall mer än ett år efter den sista dosen av någon av behandlingen kan tillåtas inkluderas i behandlingsarmen baserad på ipatasertib (GDC-0068) i kombination med karboplatin plus gemcitabin och capecitabin, respektive.
11. Tidigare behandling med androgenreceptorantagonister, poly ADP-ribospolymeras (PARP)-hämmare och immunterapi är tillåten. De patienter som tidigare har fått en PARP-hämmare kommer inte att inkluderas i karboplatin- och gemcitabin-armen såvida inte PARP-hämmare användes i den tidiga bröstcancermiljön och perioden mellan slutet av PARP-hämmarbaserad behandling och uppkomsten av metastaserande sjukdom är minst på 12 månader.
12. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anticancerterapi till grad sämre eller lika med 1 enligt NCI-CTCAE v.5.0 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens bedömning).
13. Vilja och förmåga att tillhandahålla en tumörbiopsi från ett metastaserande ställe eller den primära brösttumören vid tidpunkten för inkluderingen för att utföra explorativa studier. Om det inte är möjligt bör patientens behörighet utvärderas av en sponsors kvalificerade representant. Obs: Försökspersoner för vilka tumörbiopsier inte kan erhållas (t.ex. otillgänglig tumör eller säkerhetsproblem) kan endast skicka in ett arkiverat metastaserande tumörprov efter överenskommelse från sponsorn.
14. Patienterna samtycker till att ge blodprover (vätskebiopsi) vid tidpunkten för inkluderingen, efter två cykler av studiebehandling och vid progression eller studieavslut.

15. Adekvat hematologisk och organfunktion inom 14 dagar före den första studiebehandlingen på dag 1 av cykel 1, definierad av följande:

    1. Hematologiskt: Antal vita blodkroppar (WBC) > 3,0 x 109/L, absolut antal neutrofiler (ANC) > 1,5 x 109/L, trombocytantal > 100,0 x109/L och hemoglobin > 9,0 g/dL.
    2. Lever: Serumalbumin ≥ 3 g/dL; Bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (× ULN) (≤ 3 x ULN vid Gilberts sjukdom); aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i fallet med levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN vid lever- och/eller benmetastaser ≤ 5 × ULN).
    3. Njure: Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min baserat på uppskattning av glomerulär filtrationshastighet från Cockcroft-Gault.
    4. Koagulation: Partiell tromboplastintid (PTT) (eller aktiverad partiell tromboplastintid [aPTT]) och International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (förutom för patienter som får antikoaguleringsterapi).

    Obs: Patienter som får heparinbehandling bör ha en PTT (eller aPTT) ≤ 2,5 × ULN (eller patientvärde innan heparinbehandling påbörjas). Patienter som får kumarinderivat bör ha en INR mellan 2,0 och 3,0 bedömd i två på varandra följande mätningar med en till fyra dagars mellanrum. Patienterna bör ha en stabil antikoagulantregim.

16. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag), eller att använda en mycket effektiv icke-hormonell preventivmetod, eller två effektiva former av preventivmedel, enligt definitionen i protokollet under behandlingsperioden och under minst 28 dagar efter den sista dosen av ipatasertib (GDC-0068), tre månader efter den sista dosen av eribulin och sex månader efter den sista dosen av karboplatin och gemcitabin eller capecitabin, beroende på vilket som inträffar senare, och överenskommelse om att avstå från att donera ägg under denna tid. samma period. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest innan studiebehandlingen påbörjas.

Exklusions kriterier:

1. Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.
2. Tidigare behandling med PI3K-, mTOR- eller AKT-hämmare.
3. Kända aktiva okontrollerade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS), karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom som indikeras av kliniska symtom, cerebralt ödem och/eller progressiv tillväxt. Patienter med anamnes på CNS-metastaser eller kompression av navelsträngen är berättigade om de har blivit definitivt behandlade (t.ex. strålbehandling, stereotaktisk kirurgi), är kliniskt stabila och har inte fått antikonvulsiva medel och steroider i minst två veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
4. Strålbehandling eller palliativ strålbehandling med begränsat fält inom sju dagar före studieregistreringen, eller patienter som inte har återhämtat sig från strålbehandlingsrelaterade toxiciteter till baseline eller grad ≤ 1 och/eller från vilka ≥ 25 % av benmärgen tidigare har bestrålats.
5. Större operation (definierad som att kräva generell anestesi) eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar efter start av studieläkemedlet, eller patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation.
6. Grad ≥ 2 perifer neuropati.
7. Grad ≥ 2 okontrollerad eller obehandlad hyperkolesterolemi eller hypertriglyceridemi.
8. Historik av typ I- eller typ II-diabetes mellitus som antingen kräver insulin eller med en baslinje fasteglukos > 150 mg/dL (8,3 mmol/L) eller högt hemoglobin A1c (HbA1c) definierat som > 7 %. Patienter som står på en stabil dos av oral diabetesmedicin under minst veckor före påbörjad studiebehandling är berättigade till inskrivning.
9. Lungsjukdom: pneumonit, interstitiell lungsjukdom, idiopatisk lungfibros, cystisk fibros, aspergillos, aktiv tuberkulos eller historia av opportunistiska infektioner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus pneumoni).
10. Historik av malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption eller resulterar i oförmåga eller ovilja att svälja piller.
11. Historik med eller aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom och ulcerös kolit) eller aktiv tarminflammation (t.ex. divertikulit).
12. Känd överkänslighetsreaktion mot någon undersöknings- eller terapeutisk förening eller deras inkorporerade substanser.
13. Patienter har en samtidig malignitet eller malignitet inom fem år efter inskrivningen av studien, med undantag för karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom eller livmodercancer i stadium I. För andra cancerformer som anses ha låg risk för återfall krävs diskussion med Läkarövervakaren.
14. Aktuell känd infektion med HIV, hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att de har ett negativt test för hepatit B ytantikropp [HBsAg] och ett positivt test för hepatit B kärnantikropp [HBcAb] tillsammans med ett negativt HBV DNA-test) är berättigade. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
15. Aktiv okontrollerad infektion vid tidpunkten för inskrivningen.
16. Medfödd långt QT-syndrom eller screening-QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder.

17. Patienter har en aktiv hjärtsjukdom eller en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

    1. Instabil angina pectoris eller dokumenterad hjärtinfarkt inom sex månader före studiestart.
    2. Symtomatisk perikardit.
    3. Dokumenterad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV).
    4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multipel gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO).

18. Patienter har någon av följande hjärtöverledningsstörningar:

    1. Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner.
    2. Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin.
    3. Överledningsstörning som kräver pacemaker.
    4. Annan hjärtarytmi som inte kontrolleras med medicin.
19. Patienter har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien.
20. Behandling med starka CYP3A-hämmare eller starka CYP3A-inducerare inom 14 dagar eller fem halveringstider för läkemedelseliminering, beroende på vilken som är längre, innan studiebehandlingen påbörjas.
21. Gravid, ammar eller planerar att bli gravid under studien eller inom 28 dagar efter den sista dosen av ipatasertib (GDC-0068), tre månader efter den sista dosen av eribulin och sex månader efter den sista dosen av karboplatin och gemcitabin eller capecitabin , beroende på vilket som inträffar senare.
22. Behandling med godkänd eller undersökande cancerterapi inom 14 dagar före påbörjande av studieläkemedlet.
23. Samtidigt deltagande i annan interventionell klinisk prövning.