Ipatasertib Plus Chimiothérapie sans taxane pour le cancer du sein triple négatif avancé ou métastatique (PATHFINDER)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé avant la participation à toute activité liée à l'étude.
2. Patientes ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Espérance de vie ≥ 12 semaines.
5. Cancer du sein triple négatif (TNBC) confirmé histologiquement selon les critères de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) basés sur des tests locaux sur la biopsie analysée la plus récente. Le triple négatif est défini comme
6. Maladie localement avancée ou métastatique non résécable documentée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) qui ne se prête pas à une résection à visée curative.
7. Maladie mesurable ou évaluable selon RECIST v.1.1. Les patients présentant uniquement des lésions osseuses sont également éligibles.

8. Réfractaire ou en rechute après un ou deux traitements de chimiothérapie standard antérieurs pour un cancer du sein localement avancé ou métastatique non résécable. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant plus précoce pour une maladie plus limitée sera considéré comme l'un des schémas thérapeutiques préalables requis si le développement d'une maladie localement avancée ou métastatique non résécable s'est produit dans les 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie.

   Remarque : L'élévation exclusive du marqueur tumoral ne sera pas considérée comme suffisante pour le diagnostic de la progression de la maladie.

9. Le traitement antérieur doit avoir inclus un taxane dans n'importe quelle combinaison ou ordre et soit dans le cadre précoce, localement avancé ou métastatique. Remarque : Un traitement antérieur exclusif à base de taxanes en tant que traitement adjuvant ou néoadjuvant est également autorisé si le patient a eu un intervalle sans maladie de moins de 12 mois après la fin de ce traitement.
10. Éligible à l'une des options de chimiothérapie (éribuline, capécitabine, carboplatine plus gemcitabine) selon l'évaluation de l'investigateur local et la disponibilité des créneaux. Les patients traités avec des sels de platine (néo)adjuvants ou de la capécitabine et qui ont rechuté plus d'un an après la dernière dose de l'un ou l'autre des traitements peuvent être autorisés à être inclus dans le bras de traitement basé sur l'ipatasertib (GDC-0068) en association avec le carboplatine plus la gemcitabine et la capécitabine, respectivement.
11. Un traitement antérieur avec des antagonistes des récepteurs aux androgènes, des inhibiteurs de la poly ADP-ribose polymérase (PARP) et une immunothérapie est autorisé. Les patientes qui ont déjà reçu un inhibiteur de PARP ne seront pas incluses dans le bras carboplatine et gemcitabine à moins que des inhibiteurs de PARP aient été utilisés dans le cadre d'un cancer du sein précoce et que la période entre la fin du traitement à base d'inhibiteur de PARP et l'apparition de la maladie métastatique soit d'au moins de 12 mois.
12. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur à un grade inférieur ou égal à 1 tel que déterminé par le NCI-CTCAE v.5.0 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur).
13. Volonté et capacité à fournir une biopsie tumorale d'un site métastatique ou de la tumeur primaire du sein au moment de l'inclusion afin de réaliser des études exploratoires. Si ce n'est pas possible, l'admissibilité du patient doit être évaluée par une personne qualifiée désignée par le commanditaire. Remarque : Les sujets pour lesquels des biopsies tumorales ne peuvent pas être obtenues (par exemple, tumeur inaccessible ou problème de sécurité du sujet) peuvent soumettre un échantillon de tumeur métastatique archivé uniquement avec l'accord du commanditaire.
14. Les patients acceptent de donner des échantillons de sang (biopsie liquide) au moment de l'inclusion, après deux cycles de traitement de l'étude, et à la progression ou à la fin de l'étude.

15. Fonction hématologique et organique adéquate dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude au jour 1 du cycle 1, définie par les éléments suivants :

    1. Hématologique : nombre de globules blancs (GB) > 3,0 x 109/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 109/L, nombre de plaquettes > 100,0 x 109/L et hémoglobine > 9,0 g/dL.
    2. Hépatique : Albumine sérique ≥ 3 g/dL ; Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (× LSN) (≤ 3 x LSN dans le cas de la maladie de Gilbert) ; aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (en cas de métastases hépatiques ≤ 5 × LSN); phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques et/ou osseuses ≤ 5 × LSN).
    3. Rénal : Créatinine sérique < 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault.
    4. Coagulation : temps de thromboplastine partielle (PTT) (ou temps de thromboplastine partielle activé [aPTT]) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN (sauf pour les patients recevant un traitement anticoagulant).

    Remarque : Les patients recevant un traitement à l'héparine doivent avoir un PTT (ou aPTT) ≤ 2,5 × LSN (ou la valeur du patient avant le début du traitement à l'héparine). Les patients recevant des dérivés coumariniques doivent avoir un INR compris entre 2,0 et 3,0 évalué lors de deux mesures consécutives à un à quatre jours d'intervalle. Les patients doivent suivre un traitement anticoagulant stable.

16. Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels), ou d'utiliser une forme de contraception non hormonale très efficace, ou deux formes de contraception efficaces, telles que définies dans le protocole pendant la durée du traitement et pendant au moins 28 jours après la dernière dose d'ipatasertib (GDC-0068), trois mois après la dernière dose d'éribuline et six mois après la dernière dose de carboplatine et de gemcitabine ou de capécitabine, selon la date la plus tardive, et accord pour s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
2. Traitement antérieur avec des inhibiteurs PI3K, mTOR ou AKT.
3. Métastases du système nerveux central (SNC) actives non contrôlées ou symptomatiques connues, méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée, comme indiqué par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC ou de compression du cordon sont éligibles s'ils ont été définitivement traités (par exemple, radiothérapie, chirurgie stéréotaxique), sont cliniquement stables et ne prennent pas d'anticonvulsivants ni de stéroïdes pendant au moins deux semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
4. Radiothérapie ou radiothérapie palliative à champ limité dans les sept jours précédant l'inscription à l'étude, ou patients qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie jusqu'à l'inclusion ou au grade ≤ 1 et/ou dont ≥ 25 % de la moelle osseuse a été précédemment irradiée.
5. Chirurgie majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou blessure traumatique importante dans les 28 jours suivant le début du médicament à l'étude, ou patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une chirurgie majeure.
6. Neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
7. Hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie non contrôlée ou non traitée de grade ≥ 2.
8. Antécédents de diabète sucré de type I ou de type II nécessitant de l'insuline ou avec une glycémie à jeun initiale > 150 mg/dL (8,3 mmol/L) ou une hémoglobine A1c élevée (HbA1c) définie comme > 7 %. Les patients qui reçoivent une dose stable de médicaments oraux contre le diabète pendant au moins des semaines avant le début du traitement à l'étude sont éligibles pour l'inscription.
9. Maladie pulmonaire : pneumonite, maladie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire idiopathique, fibrose kystique, aspergillose, tuberculose active ou antécédents d'infections opportunistes (pneumonie à pneumocystis ou pneumonie à cytomégalovirus).
10. Antécédents de syndrome de malabsorption ou d'une autre affection qui interférerait avec l'absorption entérale ou entraînerait l'incapacité ou la réticence à avaler des pilules.
11. Antécédents ou maladie intestinale inflammatoire active (par exemple, maladie de Crohn et colite ulcéreuse) ou inflammation intestinale active (par exemple, diverticulite).
12. Réaction d'hypersensibilité connue à tout composé expérimental ou thérapeutique ou à leurs substances incorporées.
13. Les patients ont une tumeur maligne ou maligne concomitante dans les cinq ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome cutané non mélanome ou du cancer de l'utérus de stade I. Pour les autres cancers considérés comme à faible risque de récidive, une discussion avec le Moniteur Médical est nécessaire.
14. Infection actuelle connue par le VIH, le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définis comme ayant un test négatif d'anticorps de surface de l'hépatite B [HBsAg] et un test positif d'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb], accompagnés d'un test ADN du VHB négatif) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
15. Infection active non contrôlée au moment de l'inscription.
16. Syndrome du QT long congénital ou intervalle QT de dépistage corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 millisecondes.

17. Les patients ont une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde documenté dans les six mois précédant l'entrée à l'étude.
    2. Péricardite symptomatique.
    3. Insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association).
    4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO).

18. Les patients présentent l'une des anomalies de conduction cardiaque suivantes :

    1. Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes.
    2. Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments.
    3. Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque.
    4. Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments.
19. Les patients ont toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique.
20. Traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs puissants du CYP3A dans les 14 jours ou cinq demi-vies d'élimination du médicament, selon la plus longue des deux, avant le début du traitement à l'étude.
21. Enceinte, allaitante ou ayant l'intention de tomber enceinte pendant l'étude ou dans les 28 jours suivant la dernière dose d'ipatasertib (GDC-0068), trois mois après la dernière dose d'éribuline et six mois après la dernière dose de carboplatine et de gemcitabine ou de capécitabine , selon la dernière éventualité.
22. Traitement avec un traitement anticancéreux approuvé ou expérimental dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude.
23. Participation simultanée à d'autres essais cliniques interventionnels.