Ipatasertib Plus Chemioterapia bez taksanów w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego potrójnie ujemnego raka piersi (PATHFINDER)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) przed udziałem w jakichkolwiek czynnościach związanych z badaniem.
2. Pacjentki w wieku ≥ 18 lat w chwili podpisania ICF.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
5. Potrójnie ujemny rak piersi potwierdzony histologicznie (TNBC) według kryteriów Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) w oparciu o lokalne testy przeprowadzone na ostatnio analizowanej biopsji. Potrójnie ujemny jest zdefiniowany jako
6. Nieoperacyjna, miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba udokumentowana tomografią komputerową (CT) lub obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI), która nie nadaje się do resekcji z zamiarem wyleczenia.
7. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba zgodnie z RECIST v.1.1. Kwalifikują się również pacjenci ze zmianami wyłącznie kostnymi.

8. Oporny na leczenie lub z nawrotem choroby po jednym lub dwóch wcześniejszych standardowych schematach chemioterapii w przypadku nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi (MBC). Wcześniejsza terapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa w przypadku bardziej ograniczonej choroby będzie uważana za jeden z wymaganych wcześniejszych schematów leczenia, jeśli w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu chemioterapii rozwinęła się nieoperacyjna miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba.

   Uwaga: Wyłączne podwyższenie poziomu markera nowotworowego nie będzie uważane za wystarczające do rozpoznania progresji choroby.

9. Wcześniejsza terapia musiała obejmować taksan w dowolnej kombinacji lub kolejności, we wczesnej, miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej postaci. Uwaga: Wyłączna wcześniejsza terapia oparta na taksanach jako leczenie adjuwantowe lub neoadiuwantowe jest również dozwolona, ​​jeśli okres wolny od choroby u pacjenta był krótszy niż 12 miesięcy po zakończeniu tego leczenia.
10. Kwalifikuje się do jednej z opcji chemioterapii (erybulina, kapecytabina, karboplatyna plus gemcytabina) zgodnie z oceną lokalnego badacza i dostępnością miejsc. Pacjenci leczeni (neo)adiuwantowymi solami platyny lub kapecytabiną, u których nawrót choroby wystąpił ponad rok po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek z leków, mogą zostać włączeni do ramienia leczenia opartego na ipatasertib (GDC-0068) w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną i kapecytabiny, odpowiednio.
11. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie antagonistami receptora androgenowego, inhibitorami polimerazy poli ADP-rybozy (PARP) oraz immunoterapią. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali inhibitor PARP, nie zostaną włączeni do grupy leczonej karboplatyną i gemcytabiną, chyba że inhibitory PARP były stosowane we wczesnym stadium raka piersi, a okres między zakończeniem schematu leczenia opartego na inhibitorach PARP a początkiem choroby przerzutowej wynosi co najmniej 12 miesięcy.
12. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia mniejszego lub równego 1, zgodnie z oceną NCI-CTCAE v.5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności, które według uznania badacza nie są uważane za zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta).
13. Chęć i możliwość wykonania biopsji guza z ogniska przerzutowego lub guza pierwotnego piersi w momencie włączenia w celu wykonania badań eksploracyjnych. Jeśli nie jest to wykonalne, kwalifikacja pacjenta powinna zostać oceniona przez wykwalifikowaną osobę wyznaczoną przez Sponsora. Uwaga: Pacjenci, u których nie można pobrać biopsji guza (np. niedostępny guz lub obawy związane z bezpieczeństwem), mogą przedłożyć zarchiwizowane próbki guza z przerzutami tylko za zgodą Sponsora.
14. Pacjenci wyrażają zgodę na pobranie próbek krwi (biopsja płynna) w momencie włączenia, po dwóch cyklach badanego leczenia oraz po wystąpieniu progresji lub zakończeniu badania.

15. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym lekiem w dniu 1 cyklu 1, zdefiniowana w następujący sposób:

    1. Hematologiczne: liczba białych krwinek (WBC) > 3,0 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi > 100,0 x 109/l i hemoglobina > 9,0 g/dl.
    2. wątroba: albumina w surowicy ≥ 3 g/dl; Bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (× GGN) (≤ 3 x GGN w przypadku choroby Gilberta); transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 × GGN (w przypadku przerzutów do wątroby ≤ 5 × GGN); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2 × GGN (≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby i/lub kości ≤ 5 × GGN).
    3. Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta.
    4. Koagulacja: Czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) (lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe).

    Uwaga: Pacjenci leczeni heparyną powinni mieć PTT (lub aPTT) ≤ 2,5 × ULN (lub wartość pacjenta przed rozpoczęciem leczenia heparyną). Pacjenci otrzymujący pochodne kumaryny powinni mieć INR między 2,0 a 3,0 oceniane w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie jednego do czterech dni. Pacjenci powinni stosować stały schemat leczenia przeciwzakrzepowego.

16. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub na stosowanie wysoce skutecznej niehormonalnej formy antykoncepcji lub dwóch skutecznych metod antykoncepcji określonych w protokole w okresie leczenia i przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce ipatasertybu (GDC-0068), trzy miesiące po ostatniej dawce erybuliny i sześć miesięcy po ostatniej dawce karboplatyny i gemcytabiny lub kapecytabiny, w zależności od tego, co nastąpi później, oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w tym okresie ten sam okres. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
2. Wcześniejsze leczenie inhibitorami PI3K, mTOR lub AKT.
3. Znane aktywne niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych, na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i/lub postępujący wzrost. Pacjenci z przerzutami do OUN lub uciskiem rdzenia kręgowego w wywiadzie kwalifikują się, jeśli byli ostatecznie leczeni (np. radioterapią, chirurgią stereotaktyczną), są stabilni klinicznie i nie przyjmują leków przeciwdrgawkowych ani sterydów przez co najmniej dwa tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Radioterapia lub radioterapia paliatywna o ograniczonym polu w ciągu siedmiu dni przed włączeniem do badania lub pacjenci, u których toksyczność związana z radioterapią nie powróciła do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 i/lub u których ≥ 25% szpiku kostnego zostało wcześniej napromieniowane.
5. Poważna operacja (zdefiniowana jako wymagająca znieczulenia ogólnego) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych żadnej poważnej operacji.
6. Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2.
7. Niekontrolowana lub nieleczona hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia stopnia ≥ 2.
8. Cukrzyca typu I lub II w wywiadzie wymagająca podawania insuliny lub z wyjściowym stężeniem glukozy na czczo > 150 mg/dl (8,3 mmol/l) lub wysokim stężeniem hemoglobiny A1c (HbA1c), zdefiniowanym jako > 7%. Do włączenia kwalifikują się pacjenci, którzy przyjmują stałą dawkę doustnych leków przeciwcukrzycowych przez co najmniej tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
9. Choroby płuc: zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, idiopatyczne zwłóknienie płuc, mukowiscydoza, aspergiloza, czynna gruźlica lub zakażenia oportunistyczne w wywiadzie (zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis lub zapalenie płuc wywołane wirusem cytomegalii).
10. Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe lub powodować niezdolność lub niechęć do połykania tabletek.
11. Historia lub czynna choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub czynne zapalenie jelit (np. zapalenie uchyłków).
12. Znana reakcja nadwrażliwości na jakikolwiek badany lub terapeutyczny związek lub zawarte w nim substancje.
13. Pacjenci mają współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu pięciu lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry lub raka macicy w stadium I. W przypadku innych nowotworów o niskim ryzyku nawrotu wymagana jest dyskusja z monitorem medycznym.
14. Obecnie znane zakażenie wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na przeciwciała powierzchniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb], któremu towarzyszy ujemny wynik testu HBV DNA). Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
15. Aktywna niekontrolowana infekcja w momencie rejestracji.
16. Wrodzony zespół długiego QT lub przesiewowy odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 480 milisekund.

17. Pacjenci mają czynną chorobę serca lub dysfunkcje serca w wywiadzie, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Niestabilna dusznica bolesna lub udokumentowany zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem do badania.
    2. Objawowe zapalenie osierdzia.
    3. Udokumentowana zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association).
    4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanowania z wielokrotną bramką (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).

18. Pacjenci mają jedną z następujących nieprawidłowości przewodzenia serca:

    1. Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych.
    2. Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami.
    3. Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca.
    4. Inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami.
19. Pacjenci cierpią na inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia, które w ocenie badacza byłyby przeciwwskazaniem do udziału pacjenta w badaniu klinicznym.
20. Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania w fazie eliminacji leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
21. Ciąża, karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 28 dni po ostatniej dawce ipatasertybu (GDC-0068), trzy miesiące po ostatniej dawce erybuliny i sześć miesięcy po ostatniej dawce karboplatyny i gemcytabiny lub kapecytabiny , w zależności od tego, co nastąpi później.
22. Leczenie zatwierdzoną lub eksperymentalną terapią przeciwnowotworową w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
23. Jednoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym.