Ipatasertib Plus netaxanová chemoterapie pro pokročilý nebo metastatický triple-negativní karcinom prsu (PATHFINDER)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF) před účastí na jakékoli činnosti související se studiem.
2. Pacientky ≥ 18 let v době podpisu ICF.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
5. Histologicky potvrzený Triple Negative Breast Cancer (TNBC) podle kritérií Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) na základě lokálního testování na nejnovější analyzované biopsii. Triple-negativní je definován jako
6. Neresekabilní lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění dokumentované počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), které není vhodné k resekci s léčebným záměrem.
7. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST v.1.1. Vhodné jsou také pacienti s pouze kostními lézemi.

8. Refrakterní nebo relabující po jednom nebo dvou předchozích standardních režimech chemoterapie u neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu (MBC). Dřívější adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba omezenějšího onemocnění bude považována za jeden z požadovaných předchozích režimů, pokud během 12 měsíců po dokončení chemoterapie došlo k rozvoji neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění.

   Poznámka: Exkluzivní zvýšení nádorového markeru nebude považováno za dostatečné pro diagnostiku progrese onemocnění.

9. Předchozí terapie musí zahrnovat taxan v jakékoli kombinaci nebo pořadí a buď v časném, lokálně pokročilém nebo metastatickém stavu. Poznámka: Výhradní předchozí terapie na bázi taxanu jako adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba je také povolena, pokud pacient měl po dokončení této léčby období bez onemocnění kratší než 12 měsíců.
10. Nárok na jednu z možností chemoterapie (eribulin, kapecitabin, karboplatina plus gemcitabin) podle posouzení místního zkoušejícího a dostupnosti slotů. Pacientům léčeným (neo)adjuvantními solemi platiny nebo kapecitabinem, u kterých došlo k relapsu více než jeden rok po poslední dávce kterékoli léčby, může být povoleno zařazení do léčebného ramene založeného na ipatasertibu (GDC-0068) v kombinaci s karboplatinou plus gemcitabin a kapecitabin, v daném pořadí.
11. Předchozí léčba antagonisty androgenního receptoru, inhibitory poly ADP-ribóza polymerázy (PARP) a imunoterapie je povolena. Ti pacienti, kteří dříve dostávali inhibitor PARP, nebudou zařazeni do skupiny karboplatiny a gemcitabinu, pokud nebyly inhibitory PARP použity v časném stádiu karcinomu prsu a období mezi ukončením režimu založeného na inhibitoru PARP a nástupem metastatického onemocnění je nejméně 12 měsíců.
12. Rozlišení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby na stupeň nižší nebo rovný 1, jak je stanoveno NCI-CTCAE v.5.0 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které se podle uvážení zkoušejícího nepovažují za bezpečnostní riziko pro pacienta).
13. Ochota a schopnost poskytnout biopsii nádoru z metastatického místa nebo primárního nádoru prsu v době zařazení za účelem provedení explorativních studií. Pokud to není možné, měla by být způsobilost pacienta vyhodnocena kvalifikovaným zástupcem sponzora. Poznámka: Subjekty, u kterých nelze získat biopsie tumoru (např. nepřístupný tumor nebo obavy o bezpečnost subjektu), mohou zaslat archivovaný vzorek metastatického tumoru pouze se souhlasem sponzora.
14. Pacienti souhlasí s tím, že poskytnou vzorky krve (tekutou biopsii) v době zařazení, po dvou cyklech studijní léčby a po progresi nebo ukončení studie.

15. Přiměřená hematologická a orgánová funkce během 14 dnů před první léčbou ve studii v den 1 cyklu 1, definovaná následovně:

    1. Hematologické: Počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109/l, počet krevních destiček > 100,0 x 109/l a hemoglobin > 9,0 g/dl.
    2. Jaterní: Sérový albumin ≥ 3 g/dl; Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (× ULN) (≤ 3 x ULN v případě Gilbertovy choroby); aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (v případě jaterních metastáz ≤ 5 × ULN); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN v případě jaterních a/nebo kostních metastáz ≤ 5 × ULN).
    3. Renální: Sérový kreatinin < 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaulta.
    4. Koagulace: Parciální tromboplastinový čas (PTT) (nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (kromě pacientů užívajících antikoagulační léčbu).

    Poznámka: Pacienti léčení heparinem by měli mít PTT (nebo aPTT) ≤ 2,5 × ULN (nebo hodnotu pacienta před zahájením léčby heparinem). Pacienti užívající kumarinové deriváty by měli mít INR mezi 2,0 a 3,0 hodnocené ve dvou po sobě jdoucích měřeních s odstupem jednoho až čtyř dnů. Pacienti by měli mít stabilní antikoagulační režim.

16. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas se zachováním abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo s užíváním vysoce účinné nehormonální formy antikoncepce nebo dvou účinných forem antikoncepce, jak je definováno v protokolu, během léčebného období a minimálně 28 dní po poslední dávce ipatasertibu (GDC-0068), tři měsíce po poslední dávce eribulinu a šest měsíců po poslední dávce karboplatiny a gemcitabinu nebo kapecitabinu, podle toho, co nastane později, a souhlas s tím, že se během této doby zdrží darování vajíček stejné období. Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením studijní léčby negativní těhotenský test v séru.

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.
2. Předchozí léčba inhibitory PI3K, mTOR nebo AKT.
3. Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS), karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění, jak je indikováno klinickými symptomy, mozkovým edémem a/nebo progresivním růstem. Pacienti s anamnézou metastáz do CNS nebo kompresí míchy jsou vhodní, pokud byli definitivně léčeni (např. radioterapie, stereotaktická chirurgie), jsou klinicky stabilní a nemají antikonvulziva a steroidy alespoň dva týdny před první dávkou studijní léčby.
4. Radioterapie nebo paliativní radioterapie s omezeným polem během sedmi dnů před zařazením do studie nebo pacienti, kteří se nezhojili z toxicit souvisejících s radioterapií na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 a/nebo u kterých bylo dříve ozářeno ≥ 25 % kostní dřeně.
5. Velký chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo významné traumatické poranění do 28 dnů od zahájení léčby studovaným lékem nebo pacienti, kteří se neuzdravili z vedlejších účinků žádné velké operace.
6. Periferní neuropatie stupně ≥ 2.
7. Nekontrolovaná nebo neléčená hypercholesterolémie nebo hypertriglyceridémie stupně ≥ 2.
8. Diabetes mellitus typu I nebo typu II v anamnéze, buď vyžadující inzulin, nebo s výchozí glykémií nalačno > 150 mg/dl (8,3 mmol/l) nebo vysokým hemoglobinem A1c (HbA1c), jak je definováno jako > 7 %. Pacienti, kteří jsou na stabilní dávce perorální léčby diabetu během alespoň týdnů před zahájením studijní léčby, jsou způsobilí pro zařazení.
9. Plicní onemocnění: pneumonitida, intersticiální plicní onemocnění, idiopatická plicní fibróza, cystická fibróza, aspergilóza, aktivní tuberkulóza nebo oportunní infekce v anamnéze (pneumocystová pneumonie nebo cytomegalovirová pneumonie).
10. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by narušoval enterální absorpci nebo vedl k neschopnosti nebo neochotě polykat pilulky.
11. Anamnéza nebo aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) nebo aktivní zánět střev (např. divertikulitida).
12. Známá hypersenzitivní reakce na jakoukoli zkoumanou nebo terapeutickou sloučeninu nebo v nich obsažené látky.
13. Pacientky mají souběžnou malignitu nebo malignitu do pěti let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu dělohy I. stadia. U ostatních druhů rakoviny, u kterých se předpokládá nízké riziko recidivy, je nutná konzultace s lékařským monitorem.
14. Současná známá infekce HIV, virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchové protilátky proti hepatitidě B [HBsAg] a pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb], doprovázeni negativním testem HBV DNA) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.
15. Aktivní nekontrolovaná infekce v době zápisu.
16. Vrozený syndrom dlouhého QT nebo screeningový QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 480 milisekund.

17. Pacienti mají aktivní srdeční onemocnění nebo mají v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některého z následujících:

    1. Nestabilní angina pectoris nebo dokumentovaný infarkt myokardu během šesti měsíců před vstupem do studie.
    2. Symptomatická perikarditida.
    3. Dokumentované městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association).
    4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).

18. Pacienti mají některou z následujících poruch srdečního vedení:

    1. Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí.
    2. Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky.
    3. Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor.
    4. Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky.
19. Pacienti mají jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii.
20. Léčba silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A během 14 dnů nebo pěti poločasů eliminace léku, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby.
21. Těhotné, kojící nebo zamýšlející otěhotnět během studie nebo do 28 dnů po poslední dávce ipatasertibu (GDC-0068), tři měsíce po poslední dávce eribulinu a šest měsíců po poslední dávce karboplatiny a gemcitabinu nebo kapecitabinu , podle toho, co nastane později.
22. Léčba schválenou nebo testovanou terapií rakoviny během 14 dnů před zahájením podávání studovaného léku.
23. Souběžná účast v jiné intervenční klinické studii.