Ипатасертиб плюс химиотерапия без таксана при прогрессирующем или метастатическом трижды отрицательном раке молочной железы (PATHFINDER)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия (ICF) до участия в любых мероприятиях, связанных с исследованием.
2. Пациенты женского пола ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
5. Гистологически подтвержденный трижды отрицательный рак молочной железы (TNBC) в соответствии с критериями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP), основанный на локальном тестировании самой последней проанализированной биопсии. Трижды отрицательный определяется как
6. Нерезектабельное местно-распространенное или метастатическое заболевание, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ), которое не поддается резекции с лечебной целью.
7. Поддающееся измерению или оценке заболевание в соответствии с RECIST v.1.1. Пациенты только с поражением костей также имеют право на участие.

8. Рефрактерность или рецидив после одной или двух предшествующих стандартных схем химиотерапии нерезектабельного местно-распространенного или метастатического рака молочной железы (MBC). Более ранняя адъювантная или неоадъювантная терапия более ограниченного заболевания будет рассматриваться как один из необходимых предварительных режимов, если развитие нерезектабельного местно-распространенного или метастатического заболевания произошло в течение 12-месячного периода времени после завершения химиотерапии.

   Примечание: исключительное повышение онкомаркера не будет считаться достаточным для диагностики прогрессирования заболевания.

9. Предшествующая терапия должна включать таксан в любой комбинации или порядке, либо на ранних стадиях, либо при местно-распространенном, либо при метастатическом течении. Примечание. Исключительно предшествующая терапия на основе таксанов в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии также разрешена, если у пациента был безрецидивный период менее 12 месяцев после завершения этого лечения.
10. Имеет право на один из вариантов химиотерапии (эрибулин, капецитабин, карбоплатин плюс гемцитабин) в соответствии с оценкой местного исследователя и наличием мест. Пациенты, получавшие (нео)адъювантные соли платины или капецитабин и у которых возник рецидив более чем через год после последней дозы любого лечения, могут быть допущены к включению в группу лечения на основе ипатасертиба (GDC-0068) в комбинации с карбоплатином плюс гемцитабин. и капецитабин соответственно.
11. Допускается предшествующее лечение антагонистами рецепторов андрогенов, ингибиторами поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP) и иммунотерапия. Те пациенты, которые ранее получали ингибитор PARP, не будут включены в группу карбоплатина и гемцитабина, за исключением случаев, когда ингибиторы PARP использовались на ранних стадиях рака молочной железы, а период между окончанием режима на основе ингибитора PARP и началом метастатического заболевания составляет не менее от 12 месяцев.
12. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии до степени ниже или равной 1, как определено NCI-CTCAE v.5.0 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя).
13. Готовность и способность предоставить биопсию опухоли из места метастазирования или первичной опухоли молочной железы во время включения для проведения предварительных исследований. Если это невозможно, правомочность пациента должна быть оценена уполномоченным лицом Спонсора. Примечание. Субъекты, у которых невозможно получить биопсию опухоли (например, недоступная опухоль или проблемы с безопасностью субъекта), могут представить архивный образец метастатической опухоли только с согласия Спонсора.
14. Пациенты соглашаются сдать образцы крови (жидкая биопсия) во время включения, после двух циклов лечения в исследовании и при прогрессировании или прекращении исследования.

15. Адекватная гематологическая и органная функция в течение 14 дней до первого исследуемого лечения в 1-й день цикла 1, определяемая следующим образом:

    1. Гематологические: количество лейкоцитов (WBC) > 3,0 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1,5 x 109/л, количество тромбоцитов > 100,0 x 109/л и гемоглобин > 9,0 г/дл.
    2. Печень: сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл; Билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (× ВГН) (≤ 3 х ВГН в случае болезни Жильбера); аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (в случае метастазов в печень ≤ 5 × ВГН); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2 × ВГН (≤ 5 × ВГН в случае метастазов в печень и/или кости ≤ 5 × ВГН).
    3. Почки: креатинин сыворотки <1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта.
    4. Коагуляция: частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) (или активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию).

    Примечание. У пациентов, получающих лечение гепарином, АЧТВ (или аЧТВ) должно быть ≤ 2,5 × ВГН (или значение пациента до начала лечения гепарином). Пациенты, получающие производные кумарина, должны иметь МНО от 2,0 до 3,0, оцененное в двух последовательных измерениях с промежутком в один-четыре дня. Пациенты должны находиться на стабильном антикоагулянтном режиме.

16. Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать высокоэффективную негормональную форму контрацепции, или две эффективные формы контрацепции, как определено в протоколе, в течение периода лечения и не менее через 28 дней после последней дозы ипатасертиба (GDC-0068), через три месяца после последней дозы эрибулина и через шесть месяцев после последней дозы карбоплатина и гемцитабина или капецитабина, в зависимости от того, что наступит позже, и согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого тот же период. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.
2. Предшествующее лечение ингибиторами PI3K, mTOR или AKT.
3. Известные активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), карциноматозный менингит или лептоменингеальное заболевание, о чем свидетельствуют клинические симптомы, отек головного мозга и/или прогрессирующий рост. Пациенты с метастазами в ЦНС или компрессией спинного мозга в анамнезе имеют право на участие, если они прошли окончательное лечение (например, лучевая терапия, стереотаксическая хирургия), клинически стабильны и не принимают противосудорожные препараты и стероиды в течение как минимум двух недель до первой дозы исследуемого лечения.
4. Лучевая терапия или паллиативная лучевая терапия с ограниченным полем в течение семи дней до включения в исследование, или пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией, до исходного уровня или степени ≤ 1 и/или у которых ранее было облучено ≥ 25% костного мозга.
5. Обширное хирургическое вмешательство (определяемое как требующее общей анестезии) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней после начала приема исследуемого препарата, или пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какого-либо серьезного хирургического вмешательства.
6. Периферическая невропатия ≥ 2 степени.
7. Неконтролируемая или нелеченная гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия ≥ 2 степени.
8. Сахарный диабет типа I или II в анамнезе, либо требующий инсулина, либо с исходным уровнем глюкозы натощак > 150 мг/дл (8,3 ммоль/л) или высоким уровнем гемоглобина A1c (HbA1c), определяемым как > 7%. Пациенты, которые принимают стабильную дозу перорального лекарства от диабета в течение по крайней мере недель до начала исследуемого лечения, имеют право на участие.
9. Заболевания легких: пневмонит, интерстициальное заболевание легких, идиопатический легочный фиброз, кистозный фиброз, аспергиллез, активный туберкулез или оппортунистические инфекции в анамнезе (пневмоцистная пневмония или цитомегаловирусная пневмония).
10. Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, которое может препятствовать энтеральному всасыванию или приводит к неспособности или нежеланию глотать таблетки.
11. История или активное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит) или активное воспаление кишечника (например, дивертикулит).
12. Известная реакция гиперчувствительности на любое исследуемое или терапевтическое соединение или входящие в их состав вещества.
13. Пациенты имеют сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение пяти лет после включения в исследование, за исключением карциномы in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи или рака матки I стадии. Для других видов рака, которые, как считается, имеют низкий риск рецидива, требуется обсуждение с медицинским монитором.
14. Текущая известная инфекция ВИЧ, вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС). Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностные антитела к гепатиту В [HBsAg] и положительный тест на основные антитела к гепатиту В [HBcAb] в сопровождении отрицательного теста на ДНК ВГВ) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
15. Активная неконтролируемая инфекция на момент зачисления.
16. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или скрининговый интервал QT, скорректированный с помощью формулы Фридериции (QTcF) > 480 миллисекунд.

17. Пациенты имеют активное сердечное заболевание или историю сердечной дисфункции, включая любое из следующего:

    1. Нестабильная стенокардия или подтвержденный инфаркт миокарда в течение шести месяцев до включения в исследование.
    2. Симптоматический перикардит.
    3. Документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность (функциональная классификация III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
    4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).

18. Пациенты имеют любую из следующих аномалий сердечной проводимости:

    1. Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
    2. Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
    3. Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора.
    4. Другая сердечная аритмия, не контролируемая лекарствами.
19. Пациенты имеют любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании.
20. Лечение сильными ингибиторами CYP3A или сильными индукторами CYP3A в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения.
21. Беременные, кормящие грудью или планирующие забеременеть во время исследования или в течение 28 дней после приема последней дозы ипатасертиба (GDC-0068), через три месяца после приема последней дозы эрибулина и через шесть месяцев после приема последней дозы карбоплатина и гемцитабина или капецитабина , в зависимости от того, что произойдет позже.
22. Лечение одобренным или исследуемым противораковым средством в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
23. Параллельное участие в другом интервенционном клиническом исследовании.