Ipatasertib más quimioterapia sin taxanos para el cáncer de mama triple negativo avanzado o metastásico (PATHFINDER)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.
2. Pacientes del sexo femenino ≥ 18 años en el momento de la firma del ICF.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
4. Esperanza de vida de ≥ 12 semanas.
5. Cáncer de mama triple negativo (TNBC) confirmado histológicamente según los criterios de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) basados ​​en pruebas locales en la biopsia analizada más reciente. Triple negativo se define como
6. Enfermedad metastásica o localmente avanzada no resecable documentada por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) que no es susceptible de resección con intención curativa.
7. Enfermedad medible o evaluable según RECIST v.1.1. Los pacientes que solo tienen lesiones óseas también son elegibles.

8. Refractario o recidivante después de uno o dos regímenes previos de quimioterapia de referencia para el cáncer de mama metastásico o localmente avanzado no resecable (MBC). La terapia adyuvante o neoadyuvante más temprana para una enfermedad más limitada se considerará como uno de los regímenes previos requeridos si el desarrollo de enfermedad metastásica o localmente avanzada no resecable ocurrió dentro de un período de 12 meses después de completar la quimioterapia.

   Nota: La elevación exclusiva del marcador tumoral no se considerará suficiente para el diagnóstico de progresión de la enfermedad.

9. La terapia previa debe haber incluido un taxano en cualquier combinación u orden y ya sea en el entorno temprano, localmente avanzado o metastásico. Nota: También se permite la terapia previa exclusiva basada en taxanos como tratamiento adyuvante o neoadyuvante si el paciente tenía un intervalo libre de enfermedad de menos de 12 meses después de completar este tratamiento.
10. Elegible para una de las opciones de quimioterapia (eribulina, capecitabina, carboplatino más gemcitabina) según la evaluación del investigador local y la disponibilidad de espacios. Los pacientes tratados con sales de platino (neo)adyuvantes o capecitabina y que han recaído más de un año después de la última dosis de cualquiera de los tratamientos pueden incluirse en el brazo de tratamiento basado en ipatasertib (GDC-0068) en combinación con carboplatino más gemcitabina y capecitabina, respectivamente.
11. Se permite el tratamiento previo con antagonistas de los receptores de andrógenos, inhibidores de la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP) e inmunoterapia. Aquellos pacientes que hayan recibido previamente un inhibidor de PARP no se incluirán en el brazo de carboplatino y gemcitabina a menos que se hayan usado inhibidores de PARP en el entorno de cáncer de mama temprano y el período entre el final del régimen basado en inhibidores de PARP y el inicio de la enfermedad metastásica sea al menos de 12 meses.
12. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena previa a un grado inferior o igual a 1 según lo determine el NCI-CTCAE v.5.0 (excepto la alopecia u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador).
13. Voluntad y capacidad para proporcionar una biopsia tumoral de un sitio metastásico o del tumor mamario primario en el momento de la inclusión para realizar estudios exploratorios. Si no es factible, la elegibilidad del paciente debe ser evaluada por una persona designada calificada por el Patrocinador. Nota: Los sujetos para quienes no se pueden obtener biopsias de tumores (p. ej., tumor inaccesible o problema de seguridad del sujeto) pueden enviar una muestra de tumor metastásico archivada solo con el acuerdo del Patrocinador.
14. Los pacientes aceptan dar muestras de sangre (biopsia líquida) en el momento de la inclusión, después de dos ciclos de tratamiento del estudio y al progresar o finalizar el estudio.

15. Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio en el Día 1 del Ciclo 1, definida por lo siguiente:

    1. Hematológicos: recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3,0 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas > 100,0 x 109/L y hemoglobina > 9,0 g/dL.
    2. Hepático: Albúmina sérica ≥ 3 g/dL; Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (× ULN) (≤ 3 x ULN en el caso de la enfermedad de Gilbert); aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (en el caso de metástasis hepáticas ≤ 5 × ULN); fosfatasa alcalina (FA) ≤ 2 × LSN (≤ 5 × LSN en caso de metástasis hepáticas y/o óseas ≤ 5 × LSN).
    3. Renal: creatinina sérica < 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.
    4. Coagulación: tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (o tiempo de tromboplastina parcial activado [aPTT]) y cociente internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × ULN (excepto para pacientes que reciben terapia anticoagulante).

    Nota: Los pacientes que reciben tratamiento con heparina deben tener un PTT (o aPTT) ≤ 2,5 × ULN (o el valor del paciente antes de comenzar el tratamiento con heparina). Los pacientes que reciben derivados de la cumarina deben tener un INR entre 2,0 y 3,0 evaluado en dos mediciones consecutivas con un intervalo de uno a cuatro días. Los pacientes deben estar en un régimen anticoagulante estable.

16. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales), o de usar un método anticonceptivo no hormonal altamente efectivo, o dos métodos anticonceptivos efectivos, como se define en el protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis de ipatasertib (GDC-0068), tres meses después de la última dosis de eribulina y seis meses después de la última dosis de carboplatino y gemcitabina o capecitabina, lo que ocurra más tarde, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos durante este Mismo periodo. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de iniciar el tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
2. Tratamiento previo con inhibidores de PI3K, mTOR o AKT.
3. Metástasis conocidas activas no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea según lo indiquen los síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC o compresión del cordón umbilical son elegibles si han recibido tratamiento definitivo (p. ej., radioterapia, cirugía estereotáctica), están clínicamente estables y sin anticonvulsivos ni esteroides durante al menos dos semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Radioterapia o radioterapia paliativa de campo limitado dentro de los siete días anteriores a la inscripción en el estudio, o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia hasta el valor inicial o de grado ≤ 1 y/o de quienes ≥ 25 % de la médula ósea se ha irradiado previamente.
5. Cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o lesión traumática importante dentro de los 28 días posteriores al inicio del fármaco del estudio, o pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor.
6. Neuropatía periférica de grado ≥ 2.
7. Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia grado ≥ 2 no controlada o no tratada.
8. Historial de diabetes mellitus tipo I o tipo II que requiera insulina o con una glucosa inicial en ayunas > 150 mg/dL (8,3 mmol/L) o hemoglobina A1c alta (HbA1c) definida como > 7 %. Los pacientes que toman una dosis estable de medicamentos orales para la diabetes durante al menos semanas antes del inicio del tratamiento del estudio son elegibles para la inscripción.
9. Enfermedad pulmonar: neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, aspergilosis, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas (neumonía por pneumocystis o neumonía por citomegalovirus).
10. Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral o resultar en la incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas.
11. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) o inflamación intestinal activa (p. ej., diverticulitis).
12. Reacción de hipersensibilidad conocida a cualquier compuesto en investigación o terapéutico o sus sustancias incorporadas.
13. Los pacientes tienen una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los cinco años posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma o cáncer de útero en estadio I. Para otros cánceres considerados de bajo riesgo de recurrencia, se requiere una discusión con el Monitor Médico.
14. Infección actual conocida por el VIH, el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de anticuerpos de superficie [HBsAg] de hepatitis B negativa y una prueba de anticuerpos centrales [HBcAb] de hepatitis B positiva, acompañada de una prueba de ADN de VHB negativa) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
15. Infección activa no controlada en el momento de la inscripción.
16. Síndrome de QT prolongado congénito o intervalo QT de cribado corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milisegundos.

17. Los pacientes tienen una enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

    1. Angina de pecho inestable o infarto de miocardio documentado dentro de los seis meses anteriores al ingreso al estudio.
    2. Pericarditis sintomática.
    3. Insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
    4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).

18. Los pacientes tienen cualquiera de las siguientes anomalías de la conducción cardíaca:

    1. Arritmias ventriculares excepto las contracciones ventriculares prematuras benignas.
    2. Arritmias supraventriculares y nodales que requieran marcapasos o no se controlen con medicación.
    3. Alteración de la conducción que requiere un marcapasos.
    4. Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación.
19. Los pacientes tienen cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico.
20. Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A en los 14 días o cinco semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio.
21. Embarazada, amamantando o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 28 días posteriores a la última dosis de ipatasertib (GDC-0068), tres meses después de la última dosis de eribulina y seis meses después de la última dosis de carboplatino y gemcitabina o capecitabina , lo que ocurra más tarde.
22. Tratamiento con terapia contra el cáncer aprobada o en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
23. Participación concurrente en otro ensayo clínico intervencionista.