Ipatasertib plus Nicht-Taxan-Chemotherapie für fortgeschrittenen oder metastasierten dreifach negativen Brustkrebs (PATHFINDER)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten.
2. Weibliche Patienten ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.
5. Histologisch bestätigter dreifach negativer Brustkrebs (TNBC) gemäß den Kriterien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) basierend auf lokalen Tests der zuletzt analysierten Biopsie. Triple-negativ ist definiert als
6. Nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, dokumentiert durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist.
7. Messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST v.1.1. Patienten mit nur Knochenläsionen sind ebenfalls geeignet.

8. Refraktär oder rezidiviert nach einem oder zwei vorangegangenen Standard-Chemotherapieschemata bei inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (MBC). Eine frühere adjuvante oder neoadjuvante Therapie für eine begrenztere Erkrankung wird als eine der erforderlichen vorherigen Therapien betrachtet, wenn die Entwicklung einer nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung innerhalb eines Zeitraums von 12 Monaten nach Abschluss der Chemotherapie auftrat.

   Hinweis: Eine ausschließliche Erhöhung der Tumormarker wird für die Diagnose einer Krankheitsprogression nicht als ausreichend angesehen.

9. Die vorherige Therapie muss ein Taxan in beliebiger Kombination oder Reihenfolge und entweder im frühen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium enthalten haben. Hinweis: Eine ausschließliche Taxan-basierte Vortherapie als adjuvante oder neoadjuvante Behandlung ist auch zulässig, wenn der Patient nach Abschluss dieser Behandlung ein krankheitsfreies Intervall von weniger als 12 Monaten hatte.
10. Geeignet für eine der Chemotherapieoptionen (Eribulin, Capecitabin, Carboplatin plus Gemcitabin) gemäß der Beurteilung des örtlichen Prüfarztes und der Verfügbarkeit von Slots. Patienten, die mit (neo-)adjuvanten Platinsalzen oder Capecitabin behandelt werden und mehr als ein Jahr nach der letzten Dosis einer der beiden Behandlungen einen Rückfall erlitten haben, können möglicherweise in den Behandlungsarm aufgenommen werden, der auf Ipatasertib (GDC-0068) in Kombination mit Carboplatin plus Gemcitabin basiert bzw. Capecitabin.
11. Eine vorherige Behandlung mit Androgenrezeptorantagonisten, Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren und Immuntherapie ist erlaubt. Patienten, die zuvor einen PARP-Hemmer erhalten haben, werden nicht in den Carboplatin- und Gemcitabin-Arm aufgenommen, es sei denn, PARP-Hemmer wurden im Frühstadium von Brustkrebs angewendet und der Zeitraum zwischen dem Ende des PARP-Hemmer-basierten Regimes und dem Beginn der metastasierten Erkrankung beträgt mindestens von 12 Monaten.
12. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf einen Grad unter oder gleich 1 gemäß NCI-CTCAE v.5.0 (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).
13. Bereitschaft und Fähigkeit, zum Zeitpunkt des Einschlusses eine Tumorbiopsie aus einer Metastasenstelle oder dem primären Brusttumor zur Durchführung explorativer Studien bereitzustellen. Wenn dies nicht möglich ist, sollte die Eignung des Patienten von einem qualifizierten Beauftragten des Sponsors bewertet werden. Hinweis: Probanden, für die keine Tumorbiopsien erhalten werden können (z. B. unzugänglicher Tumor oder Sicherheitsbedenken des Probanden), dürfen eine archivierte metastatische Tumorprobe nur nach Zustimmung des Sponsors einreichen.
14. Die Patienten stimmen zu, Blutproben (Flüssigbiopsie) zum Zeitpunkt der Aufnahme, nach zwei Zyklen der Studienbehandlung und bei Progression oder Studienende abzugeben.

15. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung an Tag 1 von Zyklus 1, definiert durch Folgendes:

    1. Hämatologisch: Leukozytenzahl (WBC) > 3,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl > 100,0 x 109/l und Hämoglobin > 9,0 g/dl.
    2. Leber: Serumalbumin ≥ 3 g/dl; Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (× ULN) (≤ 3 x ULN im Fall von Gilbert-Krankheit); Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (bei Lebermetastasen ≤ 5 × ULN); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN bei Leber- und/oder Knochenmetastasen ≤ 5 × ULN).
    3. Nieren: Serum-Kreatinin < 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.
    4. Gerinnung: Partielle Thromboplastinzeit (PTT) (oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) und International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (außer bei Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten).

    Hinweis: Patienten, die eine Heparinbehandlung erhalten, sollten eine PTT (oder aPTT) ≤ 2,5 × ULN (oder Patientenwert vor Beginn der Heparinbehandlung) aufweisen. Patienten, die Cumarinderivate erhalten, sollten einen INR-Wert zwischen 2,0 und 3,0 haben, der in zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von ein bis vier Tagen bestimmt wird. Die Patienten sollten ein stabiles Antikoagulans-Regime erhalten.

16. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung einer hochwirksamen nicht-hormonellen Form der Empfängnisverhütung oder zweier wirksamer Formen der Empfängnisverhütung, wie im Protokoll definiert, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis von Ipatasertib (GDC-0068), drei Monate nach der letzten Dosis von Eribulin und sechs Monate nach der letzten Dosis von Carboplatin und Gemcitabin oder Capecitabin, je nachdem, was später eintritt, und Zustimmung, währenddessen keine Eizellen zu spenden gleiches Intervall. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
2. Vorherige Behandlung mit PI3K-, mTOR- oder AKT-Inhibitoren.
3. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung, wie durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt. Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression sind geeignet, wenn sie endgültig behandelt wurden (z. B. Strahlentherapie, stereotaktische Operation), klinisch stabil sind und mindestens zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Antikonvulsiva und Steroide mehr erhalten.
4. Strahlentherapie oder palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld innerhalb von sieben Tagen vor der Aufnahme in die Studie oder Patienten, die sich von Strahlentherapie-bedingten Toxizitäten nicht bis zum Ausgangswert oder Grad ≤ 1 erholt haben und/oder bei denen ≥ 25 % des Knochenmarks zuvor bestrahlt wurden.
5. Größere Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments oder Patienten, die sich von den Nebenwirkungen einer größeren Operation nicht erholt haben.
6. Periphere Neuropathie Grad ≥ 2.
7. Grad ≥ 2 unkontrollierte oder unbehandelte Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie.
8. Vorgeschichte von Typ-I- oder Typ-II-Diabetes mellitus, entweder insulinpflichtig oder mit einem Nüchternglukosewert von > 150 mg/dl (8,3 mmol/l) oder hohem Hämoglobin A1c (HbA1c), definiert als > 7 %. Patienten, die mindestens Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Dosis oraler Diabetes-Medikamente erhalten, können aufgenommen werden.
9. Lungenerkrankung: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, idiopathische Lungenfibrose, zystische Fibrose, Aspergillose, aktive Tuberkulose oder Vorgeschichte von opportunistischen Infektionen (Pneumocystis-Pneumonie oder Cytomegalovirus-Pneumonie).
10. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde oder zu der Unfähigkeit oder Unwilligkeit führt, Pillen zu schlucken.
11. Vorgeschichte oder aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) oder aktive Darmentzündung (z. B. Divertikulitis).
12. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf eine Prüf- oder therapeutische Verbindung oder deren enthaltene Substanzen.
13. Patientinnen haben eine gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von fünf Jahren nach Studieneinschluss, mit Ausnahme von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Gebärmutterkrebs im Stadium I. Bei anderen Krebsarten, bei denen ein geringes Rezidivrisiko angenommen wird, ist eine Rücksprache mit dem Medical Monitor erforderlich.
14. Aktuell bekannte Infektion mit HIV, Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HBsAg] und positiver Test auf Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb], begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
15. Aktive unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung.
16. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Screening-QT-Intervall, korrigiert mit der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 Millisekunden.

17. Patienten haben eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

    1. Instabile Angina pectoris oder dokumentierter Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor Studieneintritt.
    2. Symptomatische Perikarditis.
    3. Dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
    4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).

18. Die Patienten haben eine der folgenden Herzleitungsstörungen:

    1. Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen.
    2. Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden.
    3. Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert.
    4. Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten beherrschbar sind.
19. Die Patienten leiden gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren würde.
20. Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder fünf Eliminationshalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung.
21. Schwangere, stillende oder beabsichtigte Schwangerschaft während der Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach der letzten Dosis von Ipatasertib (GDC-0068), drei Monate nach der letzten Dosis von Eribulin und sechs Monate nach der letzten Dosis von Carboplatin und Gemcitabin oder Capecitabin , je nachdem was später eintritt.
22. Behandlung mit einer zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments.
23. Gleichzeitige Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien.