Ipatasertib Plus ei-taksaanikemoterapia pitkälle edenneen tai metastaattisen kolminegatiivisen rintasyövän hoitoon (PATHFINDER)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen osallistumista tutkimukseen liittyviin toimiin.
2. Naispotilaat ≥ 18 vuotta ICF:n allekirjoitushetkellä.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
4. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.
5. Histologisesti vahvistettu Triple Negative Breast Cancer (TNBC) American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) -kriteerien mukaan, jotka perustuvat viimeisimmän analysoidun biopsian paikallisiin testeihin. Kolminkertainen negatiivinen määritellään
6. Leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus, joka on dokumentoitu tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI), jota ei voida poistaa parantavalla tarkoituksella.
7. Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus RECIST v.1.1:n mukaan. Myös potilaat, joilla on vain luuvaurioita, ovat kelpoisia.

8. Ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen rintasyöpä (MBC) ei ole vastenmielinen tai uusiutunut yhden tai kahden aikaisemman tavallisen kemoterapiahoidon jälkeen. Aikaisempaa adjuvantti- tai neoadjuvanttihoitoa rajoitetumman taudin hoidossa pidetään yhtenä vaadituista aikaisemmista hoito-ohjelmista, jos ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus kehittyi 12 kuukauden kuluessa kemoterapian päättymisestä.

   Huomautus: Yksinomaista kasvainmarkkerin nousua ei pidetä riittävänä taudin etenemisen diagnosointiin.

9. Aikaisempaan hoitoon on täytynyt sisältyä taksaani missä tahansa yhdistelmässä tai järjestyksessä ja joko varhaisessa, paikallisesti edistyneessä tai metastaattisessa ympäristössä. Huomautus: Yksinomainen aiempi taksaanipohjainen hoito adjuvantti- tai neoadjuvanttihoitona on myös sallittu, jos potilaan taudista vapaa aika oli alle 12 kuukautta tämän hoidon päättymisen jälkeen.
10. Kelpoinen johonkin kemoterapiavaihtoehdoista (eribuliini, kapesitabiini, karboplatiini ja gemsitabiini) paikallisen tutkijan arvion ja paikkojen saatavuuden mukaan. Potilaat, joita hoidetaan (neo)adjuvanttiplatinasuoloilla tai kapesitabiinilla ja joilla on uusiutuminen yli vuoden kuluttua jommankumman hoidon viimeisestä annoksesta, voidaan sallia ottaa mukaan hoitoryhmään, joka perustuu ipatasertibiin (GDC-0068) yhdessä karboplatiinin ja gemsitabiinin kanssa. ja kapesitabiini, vastaavasti.
11. Aiempi hoito androgeenireseptorin antagonisteilla, poly-ADP-riboosipolymeraasin (PARP) estäjillä ja immunoterapialla on sallittu. Potilaita, jotka ovat saaneet aiemmin PARP-estäjää, ei sisällytetä karboplatiini- ja gemsitabiinihaaraan, ellei PARP-estäjiä ole käytetty rintasyövän varhaisessa vaiheessa ja PARP-inhibiittoreihin perustuvan hoito-ohjelman päättymisen ja metastaattisen taudin alkamisen välinen aika on vähintään 12 kuukaudelta.
12. Kaikkien aikaisemman syövänvastaisen hoidon akuuttien toksisten vaikutusten erottelu NCI-CTCAE v.5.0:n mukaan arvoon huonompi tai yhtä suuri kuin 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan).
13. Halu ja kyky tehdä kasvainbiopsia etäpesäkkeestä tai primaarisesta rintakasvaimesta sisällyttämishetkellä tutkimustutkimusten suorittamiseksi. Jos se ei ole mahdollista, sponsorin pätevän edustajan tulee arvioida potilaan kelpoisuus. Huomautus: Koehenkilöt, joille ei voida ottaa kasvainbiopsiaa (esim. saavuttamattomissa oleva kasvain tai potilaan turvallisuusongelma), voivat lähettää arkistoidun metastaattisen kasvainnäytteen vain sponsorin suostumuksella.
14. Potilaat sitoutuvat antamaan verinäytteitä (nestebiopsia) sisällyttämisen yhteydessä, kahden tutkimusjakson jälkeen ja etenemisen tai tutkimuksen päätyttyä.

15. Riittävä hematologinen ja elinten toiminta 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa syklin 1 päivänä, seuraavasti:

    1. Hematologiset: valkosolujen (WBC) määrä > 3,0 x 109/l, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,5 x 109/l, verihiutaleiden määrä > 100,0 x 109/l ja hemoglobiini > 9,0 g/dl.
    2. Maksa: Seerumin albumiini ≥ 3 g/dl; Bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (× ULN) (≤ 3 x ULN Gilbertin taudin tapauksessa); aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (maksametastaasien tapauksessa ≤ 5 × ULN); alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN maksa- ja/tai luumetastaasien tapauksessa ≤ 5 × ULN).
    3. Munuaiset: Seerumin kreatiniini < 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min perustuen Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvioon.
    4. Koagulaatio: Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) (tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika [aPTT]) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN (paitsi potilaat, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa).

    Huomautus: Hepariinihoitoa saavien potilaiden PTT:n (tai aPTT:n) tulee olla ≤ 2,5 × ULN (tai potilaan arvo ennen hepariinihoidon aloittamista). Kumariinijohdannaisia ​​saavien potilaiden INR-arvon tulee olla välillä 2,0–3,0 mitattuna kahdessa peräkkäisessä mittauksessa 1–4 päivän välein. Potilaiden tulee saada vakaata antikoagulanttihoitoa.

16. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään raittiuttamatta (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään erittäin tehokasta ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää tai kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten protokollassa on määritelty hoitojakson aikana ja vähintään 28 päivää viimeisen ipatasertibi-annoksen (GDC-0068) jälkeen, kolmen kuukauden kuluttua viimeisestä eribuliiniannoksesta ja kuusi kuukautta viimeisen karboplatiini- ja gemsitabiini- tai kapesitabiiniannoksen jälkeen, kumpi tapahtuu myöhemmin, ja suostumus pidättymään munien luovuttamisesta tänä aikana sama aika. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen tutkimushoidon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.
2. Aikaisempi hoito PI3K-, mTOR- tai AKT-estäjillä.
3. Tunnetut aktiiviset kontrolloimattomat tai oireet aiheuttavat keskushermoston etäpesäkkeet, karsinomatoottinen aivokalvontulehdus tai leptomeningeaalinen sairaus kliinisten oireiden, aivoturvotuksen ja/tai etenevän kasvun osoittamana. Potilaat, joilla on aiemmin ollut keskushermoston etäpesäkkeitä tai napanuoran puristus, ovat kelvollisia, jos he ovat lopullisesti hoidettuja (esim. sädehoito, stereotaktinen leikkaus), ovat kliinisesti vakaita eivätkä saa antikonvulsantteja ja steroideja vähintään kahden viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
4. Sädehoitoa tai rajoitettua palliatiivista sädehoitoa seitsemän päivän aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet sädehoitoon liittyvistä toksisuudesta lähtötilanteeseen tai luokkaan ≤ 1 ja/tai joiden luuytimestä ≥ 25 % on aiemmin säteilytetty.
5. Suuri leikkaus (määritelty yleisanestesiaa vaativaksi) tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista.
6. Asteen ≥ 2 perifeerinen neuropatia.
7. Asteen ≥ 2 hallitsematon tai hoitamaton hyperkolesterolemia tai hypertriglyseridemia.
8. Aiemmin tyypin I tai tyypin II diabetes mellitus, joka vaatii joko insuliinia tai paastoglukoosin lähtötilanteen yli 150 mg/dl (8,3 mmol/L) tai korkea hemoglobiini A1c (HbA1c), kuten määritelty > 7 %:ksi. Potilaat, jotka ovat saaneet vakaan annoksen suun kautta otettavaa diabeteslääkitystä vähintään viikkoja ennen tutkimushoidon aloittamista, ovat oikeutettuja mukaan.
9. Keuhkosairaus: keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, idiopaattinen keuhkofibroosi, kystinen fibroosi, aspergilloosi, aktiivinen tuberkuloosi tai opportunistiset infektiot (pneumocystis-keuhkokuume tai sytomegaloviruskeuhkokuume).
10. Aiempi imeytymishäiriö tai muu tila, joka häiritsee enteraalista imeytymistä tai johtaa kyvyttömyyteen tai haluttomuuteen niellä pillereitä.
11. Aiempi tai aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus) tai aktiivinen suolistosairaus (esim. divertikuliitti).
12. Tunnettu yliherkkyysreaktio mille tahansa tutkittavalle tai terapeuttiselle yhdisteelle tai niiden sisältämille aineille.
13. Potilailla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain viiden vuoden kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta, lukuun ottamatta kohdunkaulan in situ -karsinoomaa, ei-melanooma-ihosyöpää tai vaiheen I kohdun syöpää. Muiden syöpien osalta, joilla katsotaan olevan alhainen uusiutumisriski, on keskusteltava Medical Monitorin kanssa.
14. Nykyinen tunnettu HIV-, hepatiitti B-viruksen (HBV) tai hepatiitti C-viruksen (HCV) aiheuttama infektio. Potilaat, joilla on aiempi HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n pintavasta-ainetesti [HBsAg] ja positiivinen hepatiitti B ydinvasta-aine [HBcAb] -testi, johon liittyy negatiivinen HBV DNA-testi), ovat kelvollisia. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
15. Aktiivinen hallitsematon infektio ilmoittautumishetkellä.
16. Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai seulonta-QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 480 millisekuntia.

17. Potilailla on aktiivinen sydänsairaus tai heillä on ollut sydämen toimintahäiriö, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Epästabiili angina pectoris tai dokumentoitu sydäninfarkti kuuden kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
    2. Oireinen perikardiitti.
    3. Dokumentoitu sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV).
    4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).

18. Potilailla on jokin seuraavista sydämen johtumishäiriöistä:

    1. Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia.
    2. Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei saada hallintaan lääkkeillä.
    3. Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen.
    4. Muut sydämen rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä.
19. Potilailla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen.
20. Hoito vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai vahvoilla CYP3A:n indusoijilla 14 päivän tai viiden lääkkeen eliminaation puoliintumisajan kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on pidempi.
21. raskaana, imetät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 28 päivän sisällä viimeisen ipatasertibi-annoksen (GDC-0068) jälkeen, kolmen kuukauden kuluttua viimeisestä eribuliiniannoksesta ja kuusi kuukautta viimeisen karboplatiini- ja gemsitabiini- tai kapesitabiiniannoksen jälkeen , kumpi tapahtuu myöhemmin.
22. Hoito hyväksytyllä tai tutkittavalla syöpähoidolla 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
23. Samanaikainen osallistuminen muihin interventiotutkimuksiin.