Ipatasertib Plus Non-Taxane kemoterapi til avanceret eller metastatisk triple-negativ brystkræft (PATHFINDER)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet Informed Consent Form (ICF) forud for deltagelse i undersøgelsesrelaterede aktiviteter.
2. Kvindelige patienter ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Forventet levetid på ≥ 12 uger.
5. Histologisk bekræftet Triple Negative Breast Cancer (TNBC) ifølge American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kriterier baseret på lokal test på den seneste analyserede biopsi. Triple-negativ er defineret som
6. Ikke-operabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom dokumenteret ved computeriseret tomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), som ikke er modtagelig for resektion med helbredende hensigt.
7. Målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1. Patienter med kun knoglelæsioner er også berettigede.

8. Refraktær over for eller recidiverende efter en eller to tidligere standardbehandlinger af kemoterapi for inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft (MBC). Tidligere adjuverende eller neoadjuverende behandling for mere begrænset sygdom vil blive betragtet som en af ​​de nødvendige forudgående regimer, hvis udviklingen af ​​ikke-operabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom opstod inden for en 12-måneders periode efter afslutning af kemoterapi.

   Bemærk: Eksklusiv tumormarkørforhøjelse vil ikke blive betragtet som tilstrækkelig til diagnosticering af sygdomsprogression.

9. Tidligere behandling skal have inkluderet en taxan i enhver kombination eller rækkefølge og enten i tidlig, lokalt fremskreden eller metastatisk indstilling. Bemærk: Eksklusiv forudgående taxan-baseret behandling som adjuverende eller neoadjuverende behandling er også tilladt, hvis patienten havde et sygdomsfrit interval på mindre end 12 måneder efter at have afsluttet denne behandling.
10. Berettiget til en af ​​kemoterapimulighederne (eribulin, capecitabin, carboplatin plus gemcitabin) i henhold til lokal investigator vurdering og ledige pladser. Patienter behandlet med (neo)adjuverende platinsalte eller capecitabin, og som har fået tilbagefald mere end et år efter den sidste dosis af begge behandlinger, kan få lov til at blive inkluderet i behandlingsarmen baseret på ipatasertib (GDC-0068) i kombination med carboplatin plus gemcitabin og capecitabin hhv.
11. Tidligere behandling med androgenreceptorantagonister, poly ADP-ribosepolymerase (PARP)-hæmmere og immunterapi er tilladt. De patienter, der tidligere har modtaget en PARP-hæmmer, vil ikke blive inkluderet i carboplatin- og gemcitabin-armen, medmindre PARP-hæmmere blev brugt i den tidlige brystcancer-indstilling, og perioden mellem afslutningen af ​​PARP-hæmmer-baseret regime og starten af ​​metastatisk sygdom er mindst på 12 måneder.
12. Opløsning af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi til grad under eller lig med 1 som bestemt af NCI-CTCAE v.5.0 (bortset fra alopeci eller andre toksiciteter, der efter investigator ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten).
13. Vilje og evne til at give en tumorbiopsi fra et metastatisk sted eller den primære brysttumor på tidspunktet for inklusion for at udføre eksplorative undersøgelser. Hvis det ikke er muligt, bør patientens berettigelse vurderes af en sponsors kvalificeret udpeget person. Bemærk: Forsøgspersoner, for hvem der ikke kan opnås tumorbiopsier (f.eks. utilgængelig tumor eller betænkeligheder ved emnesikkerhed), må kun indsende en arkiveret metastatisk tumorprøve efter aftale med sponsoren.
14. Patienterne accepterer at give blodprøver (væskebiopsi) på tidspunktet for inklusion, efter to cyklusser med undersøgelsesbehandling og ved progression eller undersøgelsesafslutning.

15. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling på dag 1 i cyklus 1, defineret ved følgende:

    1. Hæmatologisk: Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 x 109/L, blodpladetal > 100,0 x109/L og hæmoglobin > 9,0 g/dL.
    2. Hepatisk: Serumalbumin ≥ 3 g/dL; Bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (× ULN) (≤ 3 x ULN i tilfælde af Gilberts sygdom); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i tilfælde af levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN i tilfælde af lever- og/eller knoglemetastaser ≤ 5 × ULN).
    3. Nyre: Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min baseret på estimering af Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed.
    4. Koagulation: Partial Thromboplastin Time (PTT) (eller aktiveret Partial Thromboplastin Time [aPTT]) og International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (undtagen for patienter, der modtager antikoaguleringsterapi).

    Bemærk: Patienter, der modtager heparinbehandling, skal have en PTT (eller aPTT) ≤ 2,5 × ULN (eller patientværdi, før heparinbehandling påbegyndes). Patienter, der får coumarinderivater, bør have en INR mellem 2,0 og 3,0 vurderet i to på hinanden følgende målinger med en til fire dages mellemrum. Patienterne skal have et stabilt antikoagulerende regime.

16. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller at bruge en højeffektiv ikke-hormonel præventionsform eller to effektive præventionsformer som defineret i protokollen i behandlingsperioden og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af ipatasertib (GDC-0068), tre måneder efter den sidste dosis af eribulin og seks måneder efter den sidste dosis af carboplatin og gemcitabin eller capecitabin, alt efter hvad der indtræffer senere, og aftale om at undlade at donere æg under denne samme periode. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.
2. Tidligere behandling med PI3K-, mTOR- eller AKT-hæmmere.
3. Kendte aktive ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst. Patienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompression er kvalificerede, hvis de er blevet endeligt behandlet (f.eks. strålebehandling, stereotaktisk kirurgi), er klinisk stabile og ikke har antikonvulsiva og steroider i mindst to uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
4. Strålebehandling eller palliativ strålebehandling med begrænset felt inden for syv dage før tilmelding til undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig fra strålebehandlingsrelaterede toksiciteter til baseline eller grad ≤ 1 og/eller fra hvem ≥ 25 % af knoglemarven tidligere er blevet bestrålet.
5. Større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage efter start af undersøgelseslægemidlet, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation.
6. Grad ≥ 2 perifer neuropati.
7. Grad ≥ 2 ukontrolleret eller ubehandlet hyperkolesterolæmi eller hypertriglyceridæmi.
8. Anamnese med type I eller type II diabetes mellitus, der enten kræver insulin eller med en baseline fastende glucose > 150 mg/dL (8,3 mmol/L) eller højt hæmoglobin A1c (HbA1c) som defineret som > 7 %. Patienter, der er på en stabil dosis oral diabetesmedicin i mindst uger forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, er berettiget til optagelse.
9. Lungesygdom: pneumonitis, interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, Aspergillose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infektioner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus pneumoni).
10. Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption eller resulterer i manglende evne eller vilje til at sluge piller.
11. Anamnese med eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom og colitis ulcerosa) eller aktiv tarmbetændelse (f.eks. diverticulitis).
12. Kendt overfølsomhedsreaktion over for enhver undersøgelses- eller terapeutisk forbindelse eller deres inkorporerede stoffer.
13. Patienter har en samtidig malignitet eller malignitet inden for fem år efter studieindskrivning med undtagelse af carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom eller stadium I livmoderkræft. For andre kræftformer, der anses for at have en lav risiko for tilbagefald, kræves drøftelse med lægemonitoren.
14. Aktuel kendt infektion med HIV, hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantistof [HBsAg] test og en positiv hepatitis B kerne antistof [HBcAb] test, ledsaget af en negativ HBV DNA test) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
15. Aktiv ukontrolleret infektion på tidspunktet for tilmelding.
16. Medfødt langt QT-syndrom eller screenings-QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder.

17. Patienter har en aktiv hjertesygdom eller en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

    1. Ustabil angina pectoris eller dokumenteret myokardieinfarkt inden for seks måneder før studiestart.
    2. Symptomatisk perikarditis.
    3. Dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV).
    4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO).

18. Patienter har nogen af ​​følgende hjerteledningsabnormiteter:

    1. Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner.
    2. Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin.
    3. Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker.
    4. Anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin.
19. Patienter har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse.
20. Behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere inden for 14 dage eller fem lægemiddelelimineringshalveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
21. Gravid, ammende eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 28 dage efter den sidste dosis af ipatasertib (GDC-0068), tre måneder efter den sidste dosis af eribulin og seks måneder efter den sidste dosis af carboplatin og gemcitabin eller capecitabin , alt efter hvad der indtræffer senere.
22. Behandling med godkendt eller afprøvende cancerterapi inden for 14 dage før påbegyndelse af forsøgslægemidlet.
23. Samtidig deltagelse i andre interventionelle kliniske forsøg.