Ipatasertib Plus niet-taxane chemotherapie voor gevorderde of gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (PATHFINDER)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend Informed Consent Form (ICF) voorafgaand aan deelname aan studiegerelateerde activiteiten.
2. Vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.
4. Levensverwachting van ≥ 12 weken.
5. Histologisch bevestigde Triple Negative Breast Cancer (TNBC) volgens criteria van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP), gebaseerd op lokale testen op de meest recent geanalyseerde biopsie. Triple-negatief wordt gedefinieerd als
6. Niet-reseceerbare lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd door computertomografie (CT) scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die niet vatbaar is voor resectie met curatieve bedoeling.
7. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST v.1.1. Patiënten met alleen botlaesies komen ook in aanmerking.

8. Ongevoelig voor of recidiverend na één of twee eerdere standaardbehandelingen van chemotherapie voor inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker (MBC). Eerdere adjuvante of neoadjuvante therapie voor een meer beperkte ziekte zal worden overwogen als een van de vereiste voorafgaande regimes als de ontwikkeling van een niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of metastatische ziekte optrad binnen een periode van 12 maanden na voltooiing van de chemotherapie.

   Opmerking: Exclusieve verhoging van de tumormarker wordt niet als voldoende beschouwd voor de diagnose van ziekteprogressie.

9. Voorafgaande therapie moet een taxaan bevatten in elke combinatie of volgorde en ofwel in de vroege, lokaal gevorderde of metastatische setting. Let op: Exclusief voorafgaande op taxaan gebaseerde therapie als adjuvante of neoadjuvante behandeling is ook toegestaan ​​als de patiënt een ziektevrij interval had van minder dan 12 maanden na voltooiing van deze behandeling.
10. Komt in aanmerking voor een van de chemotherapie-opties (eribuline, capecitabine, carboplatine plus gemcitabine) volgens de beoordeling van de lokale onderzoeker en de beschikbaarheid van slots. Patiënten die worden behandeld met (neo)adjuvante platinazouten of capecitabine en die meer dan een jaar na de laatste dosis van een van beide behandelingen zijn teruggevallen, mogen worden opgenomen in de behandelingsarm op basis van ipatasertib (GDC-0068) in combinatie met carboplatine plus gemcitabine respectievelijk capecitabine.
11. Eerdere behandeling met androgeenreceptorantagonisten, poly-ADP-ribosepolymerase (PARP)-remmers en immunotherapie is toegestaan. Patiënten die eerder een PARP-remmer hebben gekregen, worden niet opgenomen in de carboplatine- en gemcitabine-arm, tenzij PARP-remmers werden gebruikt in de vroege setting van borstkanker en de periode tussen het einde van het regime op basis van PARP-remmers en het begin van de gemetastaseerde ziekte ten minste van 12 maanden.
12. Verdwijning van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot graad lager dan of gelijk aan 1 zoals bepaald door de NCI-CTCAE v.5.0 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die naar goeddunken van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd).
13. Bereidheid en mogelijkheid om een ​​tumorbiopsie te geven van een metastatische plaats of de primaire borsttumor op het moment van opname om verkennende studies uit te voeren. Als dit niet haalbaar is, moet de geschiktheid van de patiënt worden beoordeeld door een gekwalificeerde vertegenwoordiger van de sponsor. Opmerking: Proefpersonen van wie geen tumorbiopten kunnen worden verkregen (bijv. ontoegankelijke tumor of bezorgdheid over de veiligheid van de proefpersoon) mogen alleen een gearchiveerd gemetastaseerd tumorspecimen indienen na toestemming van de sponsor.
14. Patiënten stemmen ermee in om bloedmonsters (vloeibare biopsie) te geven op het moment van inclusie, na twee cycli van onderzoeksbehandeling en bij progressie of beëindiging van het onderzoek.

15. Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 14 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling op dag 1 van cyclus 1, gedefinieerd door het volgende:

    1. Hematologisch: aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes > 100,0 x109/l en hemoglobine > 9,0 g/dl.
    2. Lever: serumalbumine ≥ 3 g/dl; Bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (× ULN) (≤ 3 x ULN in het geval van de ziekte van Gilbert); aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN (bij levermetastasen ≤ 5 × ULN); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN in het geval van lever- en/of botmetastasen ≤ 5 × ULN).
    3. Nier: serumcreatinine < 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting.
    4. Coagulatie: Partiële tromboplastinetijd (PTT) (of geactiveerde partiële tromboplastinetijd [aPTT]) en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (behalve voor patiënten die antistollingstherapie krijgen).

    Opmerking: Patiënten die met heparine worden behandeld, moeten een PTT (of aPTT) ≤ 2,5 × ULN hebben (of patiëntwaarde voordat met de heparinebehandeling wordt begonnen). Bij patiënten die coumarinederivaten krijgen, moet een INR tussen 2,0 en 3,0 worden vastgesteld in twee opeenvolgende metingen met een tussenpoos van één tot vier dagen. Patiënten moeten een stabiel antistollingsregime volgen.

16. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om abstinent te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap), of om een ​​zeer effectieve niet-hormonale vorm van anticonceptie te gebruiken, of twee effectieve vormen van anticonceptie, zoals gedefinieerd in het protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis ipatasertib (GDC-0068), drie maanden na de laatste dosis eribuline en zes maanden na de laatste dosis carboplatine en gemcitabine of capecitabine, afhankelijk van wat later plaatsvindt, en akkoord om tijdens deze periode geen eicellen te doneren dezelfde periode. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat de studiebehandeling wordt gestart.

Uitsluitingscriteria:

1. Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven.
2. Eerdere behandeling met PI3K-, mTOR- of AKT-remmers.
3. Bekende actieve ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte zoals aangegeven door klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen of compressie van de navelstreng komen in aanmerking als ze definitief zijn behandeld (bijv. radiotherapie, stereotactische chirurgie), klinisch stabiel zijn en geen anticonvulsiva en steroïden gebruiken gedurende ten minste twee weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Radiotherapie of palliatieve radiotherapie met beperkt veld binnen zeven dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, of patiënten die niet zijn hersteld van radiotherapiegerelateerde toxiciteit tot baseline of graad ≤ 1 en/of van wie ≥ 25% van het beenmerg eerder is bestraald.
5. Grote operatie (gedefinieerd als het vereisen van algemene anesthesie) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, of patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie.
6. Graad ≥ 2 perifere neuropathie.
7. Graad ≥ 2 ongecontroleerde of onbehandelde hypercholesterolemie of hypertriglyceridemie.
8. Voorgeschiedenis van diabetes mellitus type I of type II ofwel waarvoor insuline nodig is ofwel met een nuchtere glucosewaarde > 150 mg/dl (8,3 mmol/l) of een hoog hemoglobine A1c (HbA1c) zoals gedefinieerd als > 7%. Patiënten die gedurende ten minste weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een stabiele dosis orale diabetesmedicatie gebruiken, komen in aanmerking voor inschrijving.
9. Longziekte: pneumonitis, interstitiële longziekte, idiopathische longfibrose, cystische fibrose, aspergillose, actieve tuberculose of voorgeschiedenis van opportunistische infecties (pneumocystis-pneumonie of cytomegalovirus-pneumonie).
10. Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren of resulteert in het onvermogen of de onwil om pillen te slikken.
11. Voorgeschiedenis van of actieve inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) of actieve darmontsteking (bijv. diverticulitis).
12. Bekende overgevoeligheidsreactie op een onderzoeks- of therapeutische verbinding of de daarin opgenomen stoffen.
13. Patiënten hebben een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen vijf jaar na deelname aan het onderzoek, met uitzondering van carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium I baarmoederkanker. Voor andere kankers waarvan wordt aangenomen dat ze een laag risico op herhaling hebben, is overleg met de Medische Monitor vereist.
14. Huidige bekende infectie met HIV, hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakte-antilichaamtest [HBsAg] en een positieve hepatitis B-core-antilichaamtest [HBcAb], vergezeld van een negatieve HBV DNA-test) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
15. Actieve ongecontroleerde infectie op het moment van inschrijving.
16. Congenitaal lang QT-syndroom of screening QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 480 milliseconden.

17. Patiënten hebben een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:

    1. Instabiele angina pectoris of gedocumenteerd myocardinfarct binnen zes maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
    2. Symptomatische pericarditis.
    3. Gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
    4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO).

18. Patiënten hebben een van de volgende cardiale geleidingsafwijkingen:

    1. Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties.
    2. Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie.
    3. Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is.
    4. Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie.
19. Patiënten hebben een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie.
20. Behandeling met sterke CYP3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren binnen 14 dagen of vijf geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
21. Zwanger, borstvoeding gevend of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 28 dagen na de laatste dosis ipatasertib (GDC-0068), drie maanden na de laatste dosis eribuline en zes maanden na de laatste dosis carboplatine en gemcitabine of capecitabine , wat later gebeurt.
22. Behandeling met goedgekeurde of experimentele kankertherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Gelijktijdige deelname aan andere interventionele klinische onderzoeken.