Quimioterapia sem taxano Ipatasertib Plus para câncer de mama triplo negativo avançado ou metastático (PATHFINDER)

Critério de inclusão:

1. Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado antes da participação em qualquer atividade relacionada ao estudo.
2. Pacientes do sexo feminino ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Expectativa de vida de ≥ 12 semanas.
5. Câncer de mama triplo negativo confirmado histologicamente (TNBC) de acordo com os critérios da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) com base em testes locais na biópsia analisada mais recente. Triplo-negativo é definido como
6. Doença localmente avançada irressecável ou metastática documentada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) que não é passível de ressecção com intenção curativa.
7. Doença mensurável ou avaliável conforme RECIST v.1.1. Pacientes com apenas lesões ósseas também são elegíveis.

8. Refratária ou recidivante após um ou dois regimes de quimioterapia padrão de tratamento anteriores para câncer de mama localmente avançado ou metastático irressecável (MBC). A terapia adjuvante ou neoadjuvante precoce para doença mais limitada será considerada como um dos regimes prévios necessários se o desenvolvimento de doença localmente avançada irressecável ou metastática ocorrer dentro de um período de 12 meses após o término da quimioterapia.

   Nota: A elevação exclusiva do marcador tumoral não será considerada suficiente para o diagnóstico da progressão da doença.

9. A terapia anterior deve ter incluído um taxano em qualquer combinação ou ordem e no cenário inicial, localmente avançado ou metastático. Nota: A terapia anterior exclusiva à base de taxano como tratamento adjuvante ou neoadjuvante também é permitida se o paciente tiver um intervalo livre de doença inferior a 12 meses após a conclusão deste tratamento.
10. Elegível para uma das opções de quimioterapia (eribulina, capecitabina, carboplatina mais gencitabina) de acordo com a avaliação do investigador local e disponibilidade de slots. Os pacientes tratados com sais de platina (neo)adjuvantes ou capecitabina e que tiveram recaída mais de um ano após a última dose de qualquer um dos tratamentos podem ser incluídos no braço de tratamento baseado em ipatasertib (GDC-0068) em combinação com carboplatina mais gencitabina e capecitabina, respectivamente.
11. O tratamento prévio com antagonistas dos receptores androgênicos, inibidores da poli ADP-ribose polimerase (PARP) e imunoterapia é permitido. Os pacientes que receberam anteriormente um inibidor de PARP não serão incluídos no braço de carboplatina e gencitabina, a menos que inibidores de PARP tenham sido usados ​​no cenário de câncer de mama inicial e o período entre o fim do regime baseado em inibidor de PARP e o início da doença metastática seja de pelo menos de 12 meses.
12. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticancerígena anterior para grau inferior ou igual a 1 conforme determinado pelo NCI-CTCAE v.5.0 (exceto para alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).
13. Vontade e capacidade de fornecer uma biópsia de tumor de um local metastático ou do tumor primário da mama no momento da inclusão para realizar estudos exploratórios. Se não for viável, a elegibilidade do paciente deve ser avaliada por um representante qualificado do Patrocinador. Nota: Indivíduos para os quais biópsias de tumor não podem ser obtidas (por exemplo, tumor inacessível ou preocupação com a segurança do indivíduo) podem enviar uma amostra de tumor metastático arquivado somente mediante o consentimento do Patrocinador.
14. Os pacientes concordam em fornecer amostras de sangue (biópsia líquida) no momento da inclusão, após dois ciclos de tratamento do estudo e após a progressão ou término do estudo.

15. Função hematológica e orgânica adequada dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo no Dia 1 do Ciclo 1, definido pelo seguinte:

    1. Hematológicos: Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas > 100,0 x109/L e hemoglobina > 9,0 g/dL.
    2. Hepático: Albumina sérica ≥ 3 g/dL; Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (× LSN) (≤ 3 x LSN no caso de doença de Gilbert); aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (no caso de metástases hepáticas ≤ 5 × LSN); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2 × LSN (≤ 5 × LSN no caso de metástases hepáticas e/ou ósseas ≤ 5 × LSN).
    3. Renal: Creatinina sérica < 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault.
    4. Coagulação: Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) (ou Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado [aPTT]) e Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (exceto para pacientes recebendo terapia de anticoagulação).

    Nota: Os doentes a receber tratamento com heparina devem ter um PTT (ou aPTT) ≤ 2,5 × ULN (ou valor do doente antes de iniciar o tratamento com heparina). Os pacientes que recebem derivados cumarínicos devem ter um INR entre 2,0 e 3,0 avaliado em duas medições consecutivas com um a quatro dias de intervalo. Os pacientes devem estar em regime anticoagulante estável.

16. Para mulheres com potencial para engravidar: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais), ou usar uma forma de contracepção não hormonal altamente eficaz, ou duas formas de contracepção eficazes, conforme definido no protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 28 dias após a última dose de ipatasertib (GDC-0068), três meses após a última dose de eribulina e seis meses após a última dose de carboplatina e gencitabina ou capecitabina, o que ocorrer por último, e concordância em não doar óvulos durante este período mesmo período. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes do início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
2. Tratamento prévio com inibidores de PI3K, mTOR ou AKT.
3. Metástases ativas não controladas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC), meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea indicadas por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo. Pacientes com histórico de metástases no SNC ou compressão medular são elegíveis se tiverem sido tratados definitivamente (por exemplo, radioterapia, cirurgia estereotáxica), estiverem clinicamente estáveis ​​e sem anticonvulsivantes e esteróides por pelo menos duas semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Radioterapia ou radioterapia paliativa de campo limitado dentro de sete dias antes da inscrição no estudo, ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia para linha de base ou grau ≤ 1 e/ou dos quais ≥ 25% da medula óssea foi previamente irradiada.
5. Cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias do início do medicamento do estudo, ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte.
6. Neuropatia periférica de grau ≥ 2.
7. Grau ≥ 2 hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia não controlada ou não tratada.
8. História de diabetes melito tipo I ou tipo II que requer insulina ou com glicemia basal em jejum > 150 mg/dL (8,3 mmol/L) ou alta hemoglobina A1c (HbA1c), definida como > 7%. Os pacientes que estão tomando uma dose estável de medicação oral para diabetes durante pelo menos semanas antes do início do tratamento do estudo são elegíveis para inscrição.
9. Doença pulmonar: pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, aspergilose, tuberculose ativa ou história de infecções oportunistas (pneumocystis pneumonia ou citomegalovírus).
10. História de síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral ou resulte na incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos.
11. Histórico ou doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa) ou inflamação intestinal ativa (por exemplo, diverticulite).
12. Reação de hipersensibilidade conhecida a qualquer composto experimental ou terapêutico ou suas substâncias incorporadas.
13. Os pacientes têm uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de cinco anos da inscrição no estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma ou câncer uterino em estágio I. Para outros cânceres considerados de baixo risco de recorrência, é necessária a discussão com o Monitor Médico.
14. Infecção atual conhecida por HIV, vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de anticorpo de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo central de hepatite B positivo [HBcAb], acompanhado por um teste de DNA de HBV negativo) são elegíveis. Os pacientes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA de HCV.
15. Infecção ativa não controlada no momento da inscrição.
16. Síndrome do QT longo congênito ou triagem do intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milissegundos.

17. Os pacientes têm uma doença cardíaca ativa ou um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio documentado dentro de seis meses antes da entrada no estudo.
    2. Pericardite sintomática.
    3. Insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association).
    4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).

18. Os pacientes têm qualquer uma das seguintes anormalidades de condução cardíaca:

    1. Arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas.
    2. Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos.
    3. Anormalidade de condução que requer um marca-passo.
    4. Outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos.
19. Os pacientes têm qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico.
20. Tratamento com fortes inibidores de CYP3A ou fortes indutores de CYP3A dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas de eliminação da droga, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo.
21. Grávida, amamentando ou com intenção de engravidar durante o estudo ou até 28 dias após a última dose de ipatasertibe (GDC-0068), três meses após a última dose de eribulina e seis meses após a última dose de carboplatina e gencitabina ou capecitabina , o que ocorrer depois.
22. Tratamento com terapia de câncer aprovada ou em investigação dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo.
23. Participação concomitante em outro ensaio clínico intervencionista.