Ipatasertib Plus nem taxán kemoterápia előrehaladott vagy áttétes hármas negatív emlőrák esetén (PATHFINDER)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt informált beleegyező nyilatkozat (ICF) a tanulmányokkal kapcsolatos tevékenységekben való részvétel előtt.
2. Nőbetegek ≥ 18 évesek az ICF aláírásakor.
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
4. Várható élettartam ≥ 12 hét.
5. Szövettanilag igazolt hármas negatív emlőrák (TNBC) az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO)/az Amerikai Patológusok Kollégiuma (CAP) kritériumai szerint, a legutóbbi elemzett biopszián végzett helyi vizsgálatok alapján. A hármas negatív definíciója:
6. Nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegség, amelyet számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) dokumentálnak, és amely nem alkalmas gyógyító célú reszekcióra.
7. Mérhető vagy értékelhető betegség a RECIST v.1.1 szerint. A csak csontsérülésben szenvedő betegek is jogosultak.

8. Nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák (MBC) esetén egy vagy két korábbi standard kemoterápiás kezelésre refrakter vagy kiújult. A korlátozottabb betegségek korábbi adjuváns vagy neoadjuváns terápiája a szükséges előzetes kezelések egyikének tekinthető, ha a kemoterápia befejezését követő 12 hónapon belül nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség alakult ki.

   Megjegyzés: A kizárólagos tumormarker emelkedés nem tekinthető elegendőnek a betegség progressziójának diagnosztizálásához.

9. A korábbi terápia során taxánt kellett tartalmaznia bármilyen kombinációban vagy sorrendben, akár korai, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus környezetben. Megjegyzés: Kizárólagos előzetes taxán alapú terápia adjuváns vagy neoadjuváns kezelésként is megengedett, ha a kezelés befejezése után a beteg betegségmentes időszaka kevesebb mint 12 hónap volt.
10. Alkalmas az egyik kemoterápiás lehetőségre (eribulin, kapecitabin, karboplatin és gemcitabin), a helyi vizsgáló értékelése és a rendelkezésre álló idők alapján. Azok a (neo)adjuváns platina-sókkal vagy kapecitabinnal kezelt betegek, akiknél több mint egy évvel a kezelés utolsó adagja után kiújultak, engedélyezhető, hogy az ipatasertib (GDC-0068) karboplatin és gemcitabin kombinációján alapuló kezelési ágba kerüljenek. és kapecitabin.
11. Az androgénreceptor antagonistákkal, poli-ADP-ribóz polimeráz (PARP) inhibitorokkal és immunterápiával végzett korábbi kezelés megengedett. Azok a betegek, akik korábban PARP-gátlót kaptak, nem kerülnek be a karboplatin- és gemcitabin-karba, kivéve, ha PARP-gátlókat alkalmaztak a korai emlőrák kezelésében, és a PARP-gátló alapú kezelés befejezése és a metasztatikus betegség kezdete közötti időszak legalább 12 hónapos.
12. A korábbi rákellenes terápia összes akut toxikus hatásának feloldása 1-es fokozatra, az NCI-CTCAE v.5.0 szerint (kivéve az alopeciát vagy más toxicitásokat, amelyeket a vizsgáló belátása szerint nem tekintenek biztonsági kockázatnak a beteg számára).
13. Hajlandóság és képesség arra, hogy a felvétel időpontjában áttétes helyről vagy az elsődleges emlődaganatból tumorbiopsziát készítsenek a feltáró vizsgálatok elvégzése érdekében. Ha ez nem lehetséges, a páciens alkalmasságát a szponzor képesített megbízottjának kell értékelnie. Megjegyzés: Azok az alanyok, akiknél nem nyerhető tumorbiopszia (pl. hozzáférhetetlen daganat vagy az alany biztonsági aggályai), csak a szponzor beleegyezésével nyújthatnak be archivált metasztatikus tumormintát.
14. A betegek vállalják, hogy vérmintákat (folyékony biopsziát) adnak a felvételkor, két vizsgálati kezelési ciklus után, valamint a progresszió vagy a vizsgálat befejezésekor.

15. Megfelelő hematológiai és szervi funkció az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül az 1. ciklus 1. napján, a következők szerint:

    1. Hematológiai: fehérvérsejtszám (WBC) > 3,0 x 109/l, abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5 x 109/l, vérlemezkeszám > 100,0 x 109/l és hemoglobin > 9,0 g/dl.
    2. Máj: szérum albumin ≥ 3 g/dl; Bilirubin ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese (× ULN) (≤ 3 x ULN Gilbert-kór esetén); aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 × ULN (májmetasztázisok esetén ≤ 5 × ULN); alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN máj- és/vagy csontmetasztázisok esetén ≤ 5 × ULN).
    3. Vese: szérum kreatinin < 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján.
    4. Alvadás: Részleges thromboplasztin idő (PTT) (vagy aktivált részleges tromboplasztin idő [aPTT]) és nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN (kivéve az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket).

    Megjegyzés: A heparinkezelésben részesülő betegek PTT-jének (vagy aPTT-jének) ≤ 2,5 × ULN-nek kell lennie (vagy a heparinkezelés megkezdése előtti betegértéknek). A kumarin-származékokat kapó betegek INR-értékét 2,0 és 3,0 között kell értékelni két egymást követő mérés során, 1-4 nap különbséggel. A betegeknek stabil antikoaguláns kezelést kell alkalmazniuk.

16. Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy egy nagyon hatékony, nem hormonális fogamzásgátlási formát, vagy két hatékony fogamzásgátlási formát alkalmaz, a protokollban meghatározottak szerint a kezelés időtartama alatt és legalább 28 nappal az ipatasertib (GDC-0068) utolsó adagja után, három hónappal az utolsó eribulin adag és hat hónappal a karboplatin és a gemcitabin vagy a capecitabin utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik következik be később, és beleegyezik abba, hogy ez idő alatt tartózkodik a petesejt adományozásától. ugyanaz az időszak. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Képtelenség betartani a tanulmányi és nyomon követési eljárásokat.
2. Korábbi kezelés PI3K, mTOR vagy AKT gátlókkal.
3. Ismert aktív, kontrollálatlan vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok, karcinómás agyhártyagyulladás vagy leptomeningeális betegség, amelyet klinikai tünetek, agyödéma és/vagy progresszív növekedés jelzi. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri áttétek vagy köldökzsinór-kompresszió szerepeltek, akkor jogosultak, ha véglegesen kezelték őket (pl. sugárterápia, sztereotaxiás műtét), klinikailag stabilak, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább két hétig nem kaptak görcsoldókat és szteroidokat.
4. Sugárterápia vagy korlátozott hatású palliatív sugárterápia a vizsgálatba való belépés előtt hét napon belül, vagy olyan betegek, akik nem gyógyultak fel a sugárterápiával összefüggő toxicitásból a kiindulási állapotra vagy ≤ 1-re, és/vagy akiknél a csontvelő ≥ 25%-át korábban besugározták.
5. Nagy műtét (általános érzéstelenítést igénylőként) vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 28 napon belül, vagy olyan betegek, akik nem gyógyultak meg egyetlen nagyobb műtét mellékhatásaiból sem.
6. ≥ 2. fokozatú perifériás neuropátia.
7. ≥ 2. fokozat, nem kontrollált vagy kezeletlen hiperkoleszterinémia vagy hipertrigliceridémia.
8. Az anamnézisben szereplő I-es vagy II-es típusú diabetes mellitus, amely inzulint igényel, vagy a kiindulási éhgyomri glükóz > 150 mg/dL (8,3 mmol/L) vagy magas hemoglobin A1c (HbA1c), a definíció szerint >7%. Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább héttel stabil dózisú orális cukorbetegség gyógyszert szedtek, jogosultak a felvételre.
9. Tüdőbetegség: tüdőgyulladás, intersticiális tüdőbetegség, idiopátiás tüdőfibrózis, cisztás fibrózis, Aspergillosis, aktív tuberkulózis vagy opportunista fertőzések (pneumocystis tüdőgyulladás vagy citomegalovírus tüdőgyulladás) anamnézisében.
10. Felszívódási zavar szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarná az enterális felszívódást, vagy a tabletták lenyelésének képtelenségét vagy nem hajlandóságát eredményezi.
11. A kórtörténetben vagy aktív gyulladásos bélbetegségben (pl. Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás) vagy aktív bélgyulladásban (pl. divertikulitisz) szerepel.
12. Ismert túlérzékenységi reakció bármely vizsgálati vagy terápiás vegyülettel vagy azok beépített anyagával szemben.
13. A betegek egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van a vizsgálatba való felvételtől számított öt éven belül, kivéve a méhnyak in situ karcinómáját, a nem melanómás bőrkarcinómát vagy az I. stádiumú méhrákot. Egyéb olyan ráktípusok esetében, amelyeknél alacsony a kiújulás kockázata, meg kell beszélni a Medical Monitorral.
14. Jelenlegi ismert HIV, hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés. Azok a betegek, akik korábban HBV-fertőzöttek vagy megszűntek a HBV-fertőzés (a definíció szerint negatív hepatitis B felszíni antitest [HBsAg] teszt és pozitív hepatitis B mag antitest [HBcAb] teszt, negatív HBV DNS-teszt kíséretében) jogosultak. A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív HCV RNS-re.
15. Aktív, ellenőrizetlen fertőzés a beiratkozáskor.
16. Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy szűrési QT-intervallum Fridericia képletével korrigált (QTcF) > 480 milliszekundum.

17. A betegek aktív szívbetegségben szenvednek, vagy kórtörténetében szívelégtelenség szerepel, beleértve a következők bármelyikét:

    1. Instabil angina pectoris vagy dokumentált szívinfarktus a vizsgálatba való belépés előtt hat hónapon belül.
    2. Tüneti pericarditis.
    3. Dokumentált pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV).
    4. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározott módon.

18. A betegek a következő szívvezetési rendellenességekkel rendelkeznek:

    1. Kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú, korai kamrai összehúzódásokat.
    2. Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel.
    3. Pacemakert igénylő vezetési rendellenesség.
    4. Egyéb szívritmuszavarok, amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel.
19. A betegeknek bármilyen más egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallná a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban.
20. Kezelés erős CYP3A-gátlókkal vagy erős CYP3A-induktorokkal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül vagy öt gyógyszer-eliminációs felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
21. Terhes, szoptat vagy teherbe kíván esni a vizsgálat ideje alatt vagy az utolsó ipatasertib (GDC-0068) adag beadása után 28 napon belül, három hónappal az utolsó adag eribulin, és hat hónappal a karboplatin és gemcitabin vagy kapecitabin utolsó adagja után , amelyik később következik be.
22. Kezelés jóváhagyott vagy vizsgált rákterápiával a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül.
23. Egyidejű részvétel más intervenciós klinikai vizsgálatokban.