Ipatasertib Plus Non-Taxane kjemoterapi for avansert eller metastatisk trippel-negativ brystkreft (PATHFINDER)

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke (ICF) før deltakelse i studierelaterte aktiviteter.
2. Kvinnelige pasienter ≥ 18 år ved signering av ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
4. Forventet levealder på ≥ 12 uker.
5. Histologisk bekreftet Triple Negative Breast Cancer (TNBC) i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kriterier basert på lokal testing på den sist analyserte biopsien. Trippel-negativ er definert som
6. Ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk sykdom dokumentert ved datastyrt tomografi (CT)-skanning eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som ikke er mottakelig for reseksjon med kurativ hensikt.
7. Målbar eller evaluerbar sykdom i henhold til RECIST v.1.1. Pasienter med bare beinlesjoner er også kvalifisert.

8. Refraktær mot eller tilbakefall etter ett eller to tidligere standardbehandlingsregimer for kjemoterapi for ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk brystkreft (MBC). Tidligere adjuvant eller neoadjuvant behandling for mer begrenset sykdom vil bli vurdert som et av de nødvendige tidligere regimene dersom utviklingen av ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk sykdom oppsto innen en 12-måneders periode etter fullført kjemoterapi.

   Merk: Eksklusiv økning av tumormarkør vil ikke anses som tilstrekkelig for diagnose av sykdomsprogresjon.

9. Tidligere behandling må ha inkludert en taxan i enhver kombinasjon eller rekkefølge og enten i tidlig, lokalt avansert eller metastatisk setting. Merk: Eksklusiv tidligere taxanbasert behandling som adjuvant eller neoadjuvant behandling er også tillatt dersom pasienten hadde et sykdomsfritt intervall på mindre enn 12 måneder etter fullført denne behandlingen.
10. Kvalifisert for en av kjemoterapialternativene (eribulin, capecitabin, karboplatin pluss gemcitabin) i henhold til lokal etterforskers vurdering og tilgjengelighet av plasser. Pasienter behandlet med (neo)adjuvante platinasalter eller kapecitabin og som har fått tilbakefall mer enn ett år etter siste dose av begge behandlingene, kan tillates inkludert i behandlingsarmen basert på ipatasertib (GDC-0068) i kombinasjon med karboplatin pluss gemcitabin og capecitabin, henholdsvis.
11. Tidligere behandling med androgenreseptorantagonister, poly ADP-ribosepolymerase (PARP)-hemmere og immunterapi er tillatt. De pasientene som tidligere har mottatt en PARP-hemmer vil ikke bli inkludert i karboplatin- og gemcitabin-armen med mindre PARP-hemmere ble brukt i tidlig brystkreft og perioden mellom slutten av PARP-hemmerbasert regime og utbruddet av metastatisk sykdom er minst på 12 måneder.
12. Resolusjon av alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling til grad underordnet eller lik 1 som bestemt av NCI-CTCAE v.5.0 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn).
13. Vilje og evne til å gi en tumorbiopsi fra et metastatisk sted eller den primære brystsvulsten på tidspunktet for inkluderingen for å utføre eksplorative studier. Hvis det ikke er mulig, bør pasientens kvalifisering vurderes av sponsorens kvalifiserte utpekte. Merk: Personer som ikke kan skaffe tumorbiopsier (f.eks. utilgjengelig svulst eller sikkerhetsproblem), kan bare sende inn en arkivert metastatisk tumorprøve etter avtale fra sponsoren.
14. Pasienter samtykker i å gi blodprøver (væskebiopsi) på tidspunktet for inkludering, etter to sykluser med studiebehandling, og ved progresjon eller studieavslutning.

15. Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon innen 14 dager før første studiebehandling på dag 1 av syklus 1, definert av følgende:

    1. Hematologisk: Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 x 109/L, antall blodplater > 100,0 x109/L, og hemoglobin > 9,0 g/dL.
    2. Lever: Serumalbumin ≥ 3 g/dL; Bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (× ULN) (≤ 3 x ULN ved Gilberts sykdom); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i tilfelle levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN ved lever- og/eller benmetastaser ≤ 5 × ULN).
    3. Nyre: Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min basert på estimering av glomerulær filtrasjonshastighet fra Cockcroft-Gault.
    4. Koagulasjon: Partiell tromboplastintid (PTT) (eller aktivert partiell tromboplastintid [aPTT]) og International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (unntatt for pasienter som får antikoagulasjonsbehandling).

    Merk: Pasienter som får heparinbehandling bør ha en PTT (eller aPTT) ≤ 2,5 × ULN (eller pasientverdi før heparinbehandling startes). Pasienter som får kumarinderivater bør ha en INR mellom 2,0 og 3,0 vurdert i to påfølgende målinger med én til fire dagers mellomrom. Pasienter bør ha et stabilt antikoagulasjonsregime.

16. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie), eller å bruke en svært effektiv ikke-hormonell prevensjonsform, eller to effektive former for prevensjon, som definert i protokollen under behandlingsperioden og i minst 28 dager etter siste dose av ipatasertib (GDC-0068), tre måneder etter siste dose eribulin, og seks måneder etter siste dose karboplatin og gemcitabin eller capecitabin, avhengig av hva som inntreffer senere, og avtale om å avstå fra å donere egg under dette. samme periode. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest før studiebehandlingen starter.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer.
2. Tidligere behandling med PI3K-, mTOR- eller AKT-hemmere.
3. Kjente aktive ukontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS), karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom som indikert av kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vekst. Pasienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompresjon er kvalifisert hvis de har blitt definitivt behandlet (f.eks. strålebehandling, stereotaktisk kirurgi), er klinisk stabile og har ikke krampestillende midler og steroider i minst to uker før første dose av studiebehandlingen.
4. Strålebehandling eller palliativ strålebehandling med begrenset felt innen syv dager før påmelding til studien, eller pasienter som ikke har kommet seg etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter til baseline eller grad ≤ 1 og/eller som ≥ 25 % av benmargen tidligere har blitt bestrålt.
5. Større kirurgi (definert som krever generell anestesi) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager etter oppstart av studiemedikamentet, eller pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon.
6. Grad ≥ 2 perifer nevropati.
7. Grad ≥ 2 ukontrollert eller ubehandlet hyperkolesterolemi eller hypertriglyseridemi.
8. Anamnese med type I eller type II diabetes mellitus enten som krever insulin eller med en baseline fastende glukose > 150 mg/dL (8,3 mmol/L) eller høyt hemoglobin A1c (HbA1c) som definert som > 7 %. Pasienter som er på en stabil dose oral diabetesmedisin i løpet av minst uker før oppstart av studiebehandling er kvalifisert for registrering.
9. Lungesykdom: pneumonitt, interstitiell lungesykdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, aspergillose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infeksjoner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus pneumoni).
10. Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som ville forstyrre enteral absorpsjon eller resulterer i manglende evne eller vilje til å svelge piller.
11. Anamnese med eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) eller aktiv tarmbetennelse (f.eks. divertikulitt).
12. Kjent overfølsomhetsreaksjon mot enhver undersøkelses- eller terapeutisk forbindelse eller deres inkorporerte substanser.
13. Pasienter har en samtidig malignitet eller malignitet innen fem år etter studieregistrering med unntak av karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom eller stadium I livmorkreft. For andre kreftformer som anses å ha lav risiko for tilbakefall, er diskusjon med Medical Monitor nødvendig.
14. Gjeldende kjent infeksjon med HIV, hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantistoff [HBsAg] test og en positiv hepatitt B kjerne antistoff [HBcAb] test, ledsaget av en negativ HBV DNA test) er kvalifisert. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
15. Aktiv ukontrollert infeksjon ved påmelding.
16. Medfødt langt QT-syndrom eller screening-QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder.

17. Pasienter har en aktiv hjertesykdom eller en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

    1. Ustabil angina pectoris eller dokumentert hjerteinfarkt innen seks måneder før studiestart.
    2. Symptomatisk perikarditt.
    3. Dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV).
    4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multippel gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO).

18. Pasienter har noen av følgende hjerteledningsforstyrrelser:

    1. Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger.
    2. Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner.
    3. Ledningsavvik som krever pacemaker.
    4. Annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner.
19. Pasienter har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien.
20. Behandling med sterke CYP3A-hemmere eller sterke CYP3A-induktorer innen 14 dager eller fem medikamentelimineringshalveringstider, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiebehandling.
21. Gravid, ammende eller har tenkt å bli gravid under studien eller innen 28 dager etter siste dose av ipatasertib (GDC-0068), tre måneder etter siste dose eribulin og seks måneder etter siste dose karboplatin og gemcitabin eller capecitabin , avhengig av hva som inntreffer senere.
22. Behandling med godkjent eller undersøkende kreftbehandling innen 14 dager før oppstart av studiemedisin.
23. Samtidig deltakelse i andre intervensjonelle kliniske studier.