Ipatasertib più chemioterapia non taxanica per carcinoma mammario triplo negativo avanzato o metastatico (PATHFINDER)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato (ICF) firmato prima della partecipazione a qualsiasi attività correlata allo studio.
2. Pazienti di sesso femminile ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
5. Cancro al seno triplo negativo (TNBC) confermato istologicamente secondo i criteri dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) basati su test locali sulla biopsia analizzata più recente. Il triplo negativo è definito come
6. Malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile documentata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) che non è suscettibile di resezione con intento curativo.
7. Malattia misurabile o valutabile secondo RECIST v.1.1. Sono ammissibili anche i pazienti con sole lesioni ossee.

8. Refrattaria o recidiva dopo uno o due precedenti regimi chemioterapici standard di cura per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico non resecabile (MBC). Una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante per una malattia più limitata sarà considerata uno dei regimi precedenti richiesti se lo sviluppo di una malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile si è verificato entro un periodo di tempo di 12 mesi dopo il completamento della chemioterapia.

   Nota: l'elevazione esclusiva del marcatore tumorale non sarà considerata sufficiente per la diagnosi della progressione della malattia.

9. La terapia precedente deve aver incluso un taxano in qualsiasi combinazione o ordine e nel contesto precoce, localmente avanzato o metastatico. Nota: è consentita anche una precedente terapia esclusiva a base di taxani come trattamento adiuvante o neoadiuvante se il paziente ha avuto un intervallo libero da malattia inferiore a 12 mesi dopo aver completato questo trattamento.
10. Idoneo per una delle opzioni chemioterapiche (eribulina, capecitabina, carboplatino più gemcitabina) secondo la valutazione dello sperimentatore locale e la disponibilità di slot. I pazienti trattati con sali di platino (neo)adiuvanti o capecitabina e che hanno avuto una ricaduta più di un anno dopo l'ultima dose di entrambi i trattamenti possono essere inclusi nel braccio di trattamento basato su ipatasertib (GDC-0068) in combinazione con carboplatino più gemcitabina e capecitabina, rispettivamente.
11. È consentito il precedente trattamento con antagonisti del recettore degli androgeni, inibitori della poli ADP-ribosio polimerasi (PARP) e immunoterapia. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza un inibitore di PARP non saranno inclusi nel braccio carboplatino e gemcitabina a meno che gli inibitori di PARP non siano stati utilizzati nel trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale e il periodo tra la fine del regime basato sull'inibitore di PARP e l'insorgenza della malattia metastatica sia almeno di 12 mesi.
12. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado inferiore o uguale a 1 come determinato dall'NCI-CTCAE v.5.0 (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore).
13. Disponibilità e capacità di fornire una biopsia del tumore da un sito metastatico o dal tumore mammario primario al momento dell'inclusione al fine di eseguire studi esplorativi. Se non fattibile, l'idoneità del paziente deve essere valutata da un designato qualificato dello sponsor. Nota: i soggetti per i quali non è possibile ottenere biopsie tumorali (ad es. tumore inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del soggetto) possono inviare un campione di tumore metastatico archiviato solo previo consenso dello Sponsor.
14. I pazienti accettano di fornire campioni di sangue (biopsia liquida) al momento dell'inclusione, dopo due cicli di trattamento in studio e al termine della progressione o dello studio.

15. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio al Giorno 1 del Ciclo 1, definita come segue:

    1. Ematologico: conta leucocitaria (WBC) > 3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/L, conta piastrinica > 100,0 x109/L ed emoglobina > 9,0 g/dL.
    2. Epatico: albumina sierica ≥ 3 g/dL; Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (× ULN) (≤ 3 x ULN nel caso della malattia di Gilbert); aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (in caso di metastasi epatiche ≤ 5 × ULN); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN in caso di metastasi epatiche e/o ossee ≤ 5 × ULN).
    3. Renale: creatinina sierica < 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.
    4. Coagulazione: tempo di tromboplastina parziale (PTT) (o tempo di tromboplastina parziale attivato [aPTT]) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei pazienti in terapia anticoagulante).

    Nota: i pazienti che ricevono il trattamento con eparina devono avere un PTT (o aPTT) ≤ 2,5 × ULN (o valore del paziente prima di iniziare il trattamento con eparina). I pazienti che ricevono derivati ​​cumarinici devono avere un INR compreso tra 2,0 e 3,0 valutato in due misurazioni consecutive a distanza di uno o quattro giorni. I pazienti devono seguire un regime anticoagulante stabile.

16. Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali), o a utilizzare una forma contraccettiva non ormonale altamente efficace, o due forme efficaci di contraccezione, come definito nel protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di ipatasertib (GDC-0068), tre mesi dopo l'ultima dose di eribulina e sei mesi dopo l'ultima dose di carboplatino e gemcitabina o capecitabina, a seconda di quale delle due condizioni si verifichi dopo, e accordo ad astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
2. Precedente trattamento con inibitori PI3K, mTOR o AKT.
3. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive non controllate o sintomatiche note, meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo sono idonei se sono stati trattati in modo definitivo (ad es. Radioterapia, chirurgia stereotassica), sono clinicamente stabili e senza anticonvulsivanti e steroidi per almeno due settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Radioterapia o radioterapia palliativa a campo limitato entro sette giorni prima dell'arruolamento nello studio, o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia al basale o al grado ≤ 1 e/o da cui ≥ 25% del midollo osseo è stato precedentemente irradiato.
5. Chirurgia maggiore (definita come che richiede anestesia generale) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni dall'inizio del farmaco in studio, o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
6. Neuropatia periferica di grado ≥ 2.
7. Ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia non controllata o non trattata di grado ≥ 2.
8. Anamnesi di diabete mellito di tipo I o di tipo II che richiede insulina o con una glicemia a digiuno al basale > 150 mg/dL (8,3 mmol/L) o valori elevati di emoglobina A1c (HbA1c) definiti come > 7%. I pazienti che assumono una dose stabile di farmaci per il diabete per via orale per almeno settimane prima dell'inizio del trattamento in studio sono idonei per l'arruolamento.
9. Malattie polmonari: polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, aspergillosi, tubercolosi attiva o anamnesi di infezioni opportunistiche (polmonite da pneumocystis o polmonite da citomegalovirus).
10. Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterale o provocare l'incapacità o la riluttanza a deglutire le pillole.
11. Storia di o malattia infiammatoria intestinale attiva (ad esempio, morbo di Crohn e colite ulcerosa) o infiammazione intestinale attiva (ad esempio, diverticolite).
12. Reazione di ipersensibilità nota a qualsiasi composto sperimentale o terapeutico o alle sostanze incorporate.
13. - I pazienti hanno un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro cinque anni dall'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma uterino in stadio I. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva è necessaria la discussione con il Medical Monitor.
14. Infezione nota corrente da HIV, virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come avente un test negativo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B [HBsAg] e un test positivo per gli anticorpi centrali dell'epatite B [HBcAb], accompagnato da un test del DNA dell'HBV negativo). I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
15. Infezione attiva incontrollata al momento dell'arruolamento.
16. Sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT di screening corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 millisecondi.

17. I pazienti hanno una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    1. Angina pectoris instabile o infarto del miocardio documentato entro sei mesi prima dell'ingresso nello studio.
    2. Pericardite sintomatica.
    3. Insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
    4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA o dall'ecocardiogramma (ECHO).

18. I pazienti presentano una delle seguenti anomalie della conduzione cardiaca:

    1. Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne.
    2. Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci.
    3. Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker.
    4. Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci.
19. - I pazienti presentano qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico.
20. Trattamento con forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 14 giorni o cinque emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo, prima dell'inizio del trattamento in studio.
21. Gravidanza, allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 28 giorni dall'ultima dose di ipatasertib (GDC-0068), tre mesi dopo l'ultima dose di eribulina e sei mesi dopo l'ultima dose di carboplatino e gemcitabina o capecitabina , a seconda di quale evento si verifica dopo.
22. Trattamento con terapia antitumorale approvata o sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
23. Partecipazione concomitante ad altri studi clinici interventistici.