Hjärtbiomarkörer vid havandeskapsförgiftning: förutsägelse av sjukdom och risk för framtida kardiovaskulära händelser hos överlevande (PreeclampBIO)

Preeklampsi är en sjukdom som är starkt kopplad till risken för stroke och andra hjärt-kärlsjukdomar. Detta är ett tillstånd med större prevalens i världens låg- och medelinkomstländer, särskilt Afrika söder om Sahara, där sjukligheten och dödligheten enligt uppgift är högre. Större antal överlevande förväntas med de ökande globala vinsterna i minskad mödradödlighet i samband med havandeskapsförgiftning. Dessa kardiovaskulära sjukdomar myokardischemi, hjärtinfarkt och stroke är viktiga orsaker till plötslig död eftersom prekursortillstånden; ateroskleros och högt blodtryck är till stor del asymtomatiska. Det finns etablerade biomarkörer för dessa tillstånd som kan användas som screeningverktyg. Det låga utnyttjandet av rutinmässig hälsokontroll och den asymtomatiska karaktären av dessa händelser ökar risken för plötslig för tidig död av dessa tillstånd. Den postnatala perioden erbjuder ett bra tillfälle för screening för dessa händelser för att upptäcka kvinnor i riskzonen och erbjuda tidig förebyggande vård.

Havandeskapsförgiftning är i huvudsak en sjukdom hos trofoblasten, den har också visat sig vara associerad med oxidativ stress, ett fenomen som ökar nivåerna av LDL-kolesterolperoxidation, vilket leder till ökat upptag av makrofager, vilket resulterar i skumcellbildning och åderförkalkning. Preeklampsi är också associerat med inflammatoriska förändringar som förändrar vaskulär integritet - en effekt som kan kvarstå efter graviditeten, vilket resulterar i åderförkalkning som predisponerar för myokardischemi, hjärtinfarkt och stroke.

Dessa förändringar i kärlsystemet är asymtomatiska och om inte hypertoni upptäcks tidigt och kärlskyddande eller antitrombotisk behandling påbörjas, kan plötslig död inträffa till följd av stroke eller akut hjärtinfarkt.

Hypertensiv hjärtsjukdom hänvisar till hjärtsjukdomar som beror på effekten av högt blodtryck. Hjärtat i detta fall arbetar nu under ett högre tryck, vilket resulterar i hypertrofi av hjärtmuskeln, förtjockning av hjärtkärlsystemet (som leder till kranskärlssjukdom) och ökad risk för myokardischemi och infarkt. Den resulterande hjärtmuskeldysfunktionen leder till ökande nivåer av pro-inflammatoriska cytokiner, som kan detekteras i blodomloppet och vars nivåer kan korrelera med förekomsten och svårighetsgraden av sjukdomstillståndet. Hypertoni har liknande effekter på hjärnans kärl, där det kan orsaka kärlruptur vilket resulterar i livshotande intrakraniell blödning. Kärlen under påverkan av långvarig hypertoni kan genomgå hypertrofi som leder till förtjockning av kärlväggen med förträngning av lumen och sedan cerebral ischemi, infarkt och stroke.

Det finns en signifikant minskning av risken för dödlig och icke-dödlig stroke om hypertoni upptäcks tidigt och effektivt kontrolleras med antihypertensiva läkemedel. Denna förebyggande strategi har visat sig vara till större nytta när den påbörjas i yngre ålder och särskilt hos kvinnor av den svarta rasen som löper högre risk och skulle gynnas mer.

I den allmänna vuxna befolkningen har lipider och hjärtbiomarkörer visat sig förutsäga förekomsten av dessa kardiovaskulära händelser. Dessa biomarkörer inkluderar: högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP), Apolipoproteiner (LDL, Apo B-100, Apo A1), Lipoprotein a (Lp(a), Oxiderat LDL, Lipoproteinassocierat fosfolipas (A2-LpPLA2), sfingosin- 1-fosfat (Sph-1-P), liten tät lågdensitetslipoprotein (sdLDL) och Myeloperoxidas (MPO). En nyligen genomförd systematisk genomgång av markörer för primära kardiovaskulära händelser visade att i termer av korrelation med utvecklingen av kardiovaskulär sjukdom; C-reaktivt protein, fibrinogen, kolesterol, apolipoprotein B, apolipoprotein A/apolipoprotein B-förhållandet, högdensitetslipoprotein och vitamin D, var användbara vid förutsägelse av hjärt-kärlsjukdom, medan det var för primär stroke; fibrinogen och serumurinsyra var starka markörer.

Denna studie syftade därför till att fastställa risken för framtida kardiovaskulära sjukdomar och händelser hos överlevande av havandeskapsförgiftning med hjälp av dessa etablerade biomarkörer, i samband med testning av genmarkörer.

Deltagarna skulle inkludera alla på varandra följande deltagare som uppfyller inklusionskriterierna för varje studiegrupp inom 12-månadersperioden på alla platser. De skulle få utbildning om studien och informerat samtycke från dem eller från släktingar (när patienten inte kan göra det). Ett 10 ml prov av venöst blod och en torr blodfläck på filterpapper skulle erhållas (av läkare från alla deltagande platser) från alla deltagare för analys av hjärt-, lipid- och genmarkörer för kardiovaskulär sjukdom.

I början av studien skulle utbildningssessioner om studieprotokollet och övervakning hållas för alla gruppmedlemmar från studieplatserna och detta skulle göras varannan vecka tills studien avslutats för att säkerställa enhetlighet.

Erhållna blodprover skulle centrifugeras för att erhålla plasma och serum vid varje studieplats som sedan skulle transporteras i isförpackningar avdelningen för medicinsk laboratorievetenskap vid Babcock University, Ilishan-Remo för analys av lipid- och hjärtbiomarkörer medan de genetiska studierna (DNA-extraktion) och sekvensering) skulle göras vid Center for Advanced Medical Research and Biotechnology (CAMRAB), laboratorium vid Babcock University Teaching Hospital, Ilishan-Remo. Alla prover som erhålls skulle kodas så att laboratorieforskaren blir blind från deltagarnas identitet. De erhållna resultaten skulle sedan överföras till den förmärkta proforma där andra detaljer om varje deltagare inklusive biodata och graviditetshistorik redan har skrivits in. Deltagarnas uppgifter som skrivs in i proforma skulle också läggas in direkt i surfplattor kopplade till Redcap mobilapplikation för webbhotell, som sedan skulle exporteras senare till SPSS för analys. Tjugofyra timmar lång telefonkontakt skulle upprätthållas med gruppmedlemmar från alla studieplatser som är involverade i studien, genom direkt telefonsamtal och textmeddelande. En whatsapp-chattgrupp skulle skapas för att länka alla fyra studiesajterna för enkel överföring av information. Tjugofyra timmar lång telefonkontakt skulle upprätthållas med gruppmedlemmar från alla studieplatser som är involverade i studien.

Blodproven skulle samlas in i litiumheparin och vanliga antikoagulantfria behållare och transporteras omedelbart i en isbehållare till laboratoriet för analys där de skulle centrifugeras vid 2 500 rpm i 5 minuter, på alla ställen, före transport av båda väl märkta supernatanten sera i vanliga flaskor och plasma i litiumheparinflaskor efter dekantering från de packade röda blodkropparna till Babcock University. Serum- och plasmaalikvoter skulle sedan lagras vid -20ºC i Babcock University tills vidare analys. Droppen av blodfläckar som erhålls från varje deltagare skulle tillåtas lufttorka och sedan förvaras säkert i ett kallt torrt förvaringskylskåp innan transport till CAMRAB, där den skulle hållas vid -80˚C fram till genanalys. Serum- och plasmaprover som inte används skulle förvaras vid -80˚C i 5 år.

Blodtrycksmätningar skulle erhållas av en utbildad sjuksköterska på varje plats med manuellt manövrerad kvicksilverdriven blodtrycksmätare och dessa avläsningar skulle göras i sittande läge. Korotkoff-ljudet V skulle tas som nivån för diastoliskt blodtryck i alla fall. Blodtrycket skulle sedan omedelbart föras in i studieproforma för varje deltagare.

Efter att ha förklarat proceduren med hjälp av ämnesinformationsformuläret, erhållit samtycke och fyllt i historiksegmenten för proforma, skulle 10 ml venöst blodprov erhållas från deltagarna innan någon intravenös terapi påbörjas. Detta prov skulle samlas in från den kontralaterala övre extremiteten hos patienter som redan är på intravenös infusion. Det venösa blodet skulle aspireras från deltagarens ante-kubitalven och placeras i ett litiumheparinvakuumrör (5 ml) och en vanlig antikoagulantfri flaska (5 ml). Vid tidpunkten för blodinsamlingen skulle en droppe blod göras på ett filterpapper för genetisk analys.

Alla deltagare skulle följas upp till slutet av puerperiet; observation för utvecklingen av havandeskapsförgiftning hos kvinnor som tagits in under den första hälften av graviditeten, de som tagits in med havandeskapsförgiftning under graviditeten skulle observeras för korrelationen av svårighetsgraden av havandeskapsförgiftning med nivåerna av biomarkörer och de som rekryteras efter förlossningen skulle få sina nivåer av hjärt- och genmarkörer jämförda med kvinnor som hade normala graviditeter. Telefonkontakt av deltagarna och deras anhöriga skulle erhållas och de eller anhöriga skulle kontaktas med 1, 2, 5 och 10 års intervall för utveckling av kardiovaskulära händelser och upprepade serumnivåer av biomarkörer.