Melatoninagonist på sjukhusinlagda patienter med bekräftad eller misstänkt covid-19

Pandemin med det allvarliga akuta andningssyndromet coronavirus 2 (SARS CoV-2), även kallad Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), utmanar för närvarande hälsosystemen i Brasilien och över hela världen. Dödligheten för bekräftade fall av covid-19 i Brasilien verkar vara nära dubbelt så hög som i länder som Tyskland och Kanada. (1-3) Den resulterande virala interstitiella lunginflammationen kan leda till allvarlig hypoxemisk andningssvikt, överfulla intensivvårdsavdelningar (ICU), brist på utrustning och personal och ökad dödlighet. (4-6)

Vissa orsaker till högre dödlighetsrisk i Brasilien kan relateras till en ökad benägenhet för klinisk försämring hos inlagda patienter. Följaktligen har det blivit en prioritet att minska risken för klinisk försämring och förlängd sjukdomstid hos inlagda patienter med mild till måttlig covid-19 för att minska bördan av en sådan pandemi och intagningen på intensivvårdsavdelningar. Såvitt vi vet har dock få och komplexa specifika interventioner testats riktade mot resultat relaterade till en minskning av den omedelbara risken för allvarlig sjukdom och långvarig sjukhusvistelse hos slutenvårdspatienter med milda till måttliga kliniska tecken och symtom.

Melatonin (N-acetyl-5-metoxitryptamin) är ett hormon som syntetiseras huvudsakligen av tallkottkörteln och även av andra icke-endokrina organ, inklusive immunsystemet. Bland dess många egenskaper har melatonin visat antiapoptotiska, antioxidativa och antiinflammatoriska roller som utövas via både receptorberoende och receptoroberoende signalkaskader. (7,8) Det har föreslagits att aktivering av melatoninreceptorer skyddar mot organskador. (9-10). Dessutom kan melatoninreceptorer förmedla lägre dödlighet efter polymikrobiell sepsis i djurmodeller. (11)

Melatonin modulerar potentiellt immunsvaret genom att öka utsöndringen av antiinflammatoriska cytokiner inklusive IL-10, som är involverat i det Th2-liknande immunsvaret. (12) IL-10 har effekter på en myriad av celltyper och i lungceller under skadliga omständigheter undermineras dess produktion. (13) Nya fynd visade att melatoninreceptorer är modulatorer av skyddande effekter mot akut lungskada inducerad av ventilatorn hos råttor genom uppreglering av IL-10-produktion. (14) Dessa bevis ökade genom att testa effekterna av ramelteon, en potent och mycket selektiv agonist av högaffinitetsmelatoninreceptorer 1 (MT1) och MT2, som ytterligare uppvisar antioxidativa och antiinflammatoriska egenskaper. (15-17) Melatoninagonism kan spela en klinisk roll hos individer med akuta lungskador, inklusive de som induceras av SARS-CoV-2-infektion, som ännu inte har undersökts. Utredarna utformade en klinisk prövning som testade standardvård kontra ramelteon 8 mg under olika kliniska resultat och laboratorieresultat relaterade till covid-19 hos inlagda patienter med detta tillstånd.

Referenser

1. Robert Koch Institut. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Daglig lägesrapport från Robert Koch Institute. Tillgänglig från: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Situationsberichte/Gesamt.html Uppdaterad 14.05.20
2. DATASUS. Ministério da Saúde do Brasil. Tillgänglig från: https://covid.saude.gov.br/. Atualiserad: 14/05/2020
3. Kanadas regering. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Daglig epidemiologiuppdatering. Tillgänglig från: https://www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirus-infection.html?topic=tilelink#a1. Uppdaterad 14.05.20.
4. P.H.S. Pelicioni, S.R. Herre. COVID-19 kommer att allvarligt påverka äldre människors liv, och på många fler sätt än du tror!. Braz J Phys Ther, (2020), http://dx.doi.org/10.1016/j.bjpt.2020.04.005
5. [3] R.D. Branson, D.R. Hess, L. Rubinson. SARS CoV-2: Vägledningsdokument. American Association for Respiratory Care, (2020),
6. Världshälsoorganisationen. Lägesrapport för Coronaviruss sjukdom 2019 (COVID-19) 46. (2020)
7. Jockers R, Delagrange P, Dubocovich ML, Markus RP, Renault N, Tosini G, Cecon E, Zlotos DP. Uppdatering om melatoninreceptorer: IUPHAR Review 20. Br J Pharmacol. 2016;173:2702-2725. doi: 10.1111/bph.13536.
8. Radogna F, Paternoster L, Albertini MC, Cerella C, Accorsi A, Bucchini A, Spadoni G, Diamantini G, Tarzia G, De Nicola M, et al. Melatonin motverkar apoptos via receptorinteraktion i U937 monocytiska celler. J Pineal Res. 2007;43:154-162. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00455.x.
9. Lochner A, Genade S, Davids A, Ytrehus K, Moolman JA. Kort- och långtidseffekter av melatonin på myokardiell post-ischemisk återhämtning. J Pineal Res. 2006;40:56-63. doi: 10.1111/j.1600-079X.2005.00280.x.
10. Rezzani R, Rodella LF, Bonomini F, Tengattini S, Bianchi R, Reiter RJ. De fördelaktiga effekterna av melatonin för att skydda mot cyklosporin A-inducerad kardiotoxicitet är receptormedierad. J Pineal Res. 2006;41:288-295. doi: 10.1111/j.1600-079X.2006.00368.x.
11. Fink T, Glas M, Wolf A, Kleber A, Reus E, Wolff M, Kiefer D, Wolf B, Rensing H, Volk T, Mathes AM. Melatoninreceptorer förmedlar förbättringar av överlevnad i en modell av polymikrobiell sepsis. Crit Care Med. 2014;42:e22-e31. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182a63e2b.
12. Ren Wenkai, Liu Gang, Chen Shuai, Yin Jie, Wang Jing, Tan Bie, Wu Guoyao, Bazer Fuller W., Peng Yuanyi, Li Tiejun, Reiter Russel J., Yin Yulong. Melatoninsignalering i T-celler: Funktioner och tillämpningar. Journal of Pineal Research. 2017;62(3):e12394. doi: 10.1111/jpi.12394.
13. Hokenson MA, Wang Y, Hawwa RL, Huang Z, Sharma S, Sanchez-Esteban J. Minskad IL-10-produktion i fetala typ II-epitelceller exponerade för mekanisk sträckning medieras via aktivering av IL-6-SOCS3-signalvägen. PLoS One. 2013;8:e59598. doi: 10.1371/journal.pone.0059598.
14. Wu GC, Peng CK, Liao WI, Pao HP, Huang KL, Chu SJ. Melatoninreceptoragonist skyddar mot akut lungskada inducerad av ventilator genom uppreglering av IL-10-produktion. Respir Res. 6 mars 2020;21(1):65. doi: 10.1186/s12931-020-1325-2.
15. Mathes AM, Kubulus D, Waibel L, Weiler J, Heymann P, Wolf B, Rensing H. Selektiv aktivering av melatoninreceptorer med ramelteon förbättrar leverfunktionen och leverperfusionen efter hemorragisk chock hos råtta. Crit Care Med. 2008;36:2863-2870. doi: 10.1097/CCM.0b013e318187b863.
16. Shimizu N, Nozawa M, Sugimoto K, Yamamoto Y, Minami T, Hayashi T, Yoshimura K, Ishii T, Uemura H. Terapeutisk effekt och antiinflammatorisk effekt av ramelteon hos patienter med sömnlöshet i samband med symtom i de nedre urinvägarna. Res Rep Urol. 2013;5:113-119.
17. Zhou W, Zhang X, Zhu CL, He ZY, Liang JP, Song ZC. Melatoninreceptoragonister som "Perioceutics"-medlen för den periodontala sjukdomen genom modulering av Porphyromonas gingivalis virulens och inflammatoriskt svar. PLoS One. 2016;11:e0166442. doi: 10.1371/journal.pone.0166442