Agonista de melatonina en pacientes hospitalizados con COVID-19 confirmado o sospechoso

La pandemia del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS CoV-2), también denominada Enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19), está desafiando actualmente los sistemas de salud en Brasil y en todo el mundo. La tasa de mortalidad de los casos confirmados de COVID-19 en Brasil parece ser casi el doble que la de países como Alemania y Canadá. (1-3) La neumonía intersticial viral resultante puede conducir a insuficiencia respiratoria hipoxémica grave, unidades de cuidados intensivos (UCI) superpobladas, escasez de equipos y personal y aumento de la mortalidad. (4-6)

Algunas razones para un mayor riesgo de mortalidad en Brasil pueden estar relacionadas con una mayor propensión al empeoramiento clínico en pacientes hospitalizados. En consecuencia, reducir el riesgo de deterioro clínico y la duración prolongada de la enfermedad en pacientes hospitalizados con COVID-19 leve a moderado se ha convertido en una prioridad para reducir la carga de dicha pandemia y el ingreso en las UCI. Sin embargo, hasta donde sabemos, se han probado pocas intervenciones específicas y complejas dirigidas a resultados relacionados con una reducción del riesgo inmediato de enfermedad grave y hospitalización prolongada en pacientes hospitalizados con signos y síntomas clínicos de leves a moderados.

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una hormona sintetizada principalmente por la glándula pineal y también por otros órganos no endocrinos, incluido el sistema inmunitario. Entre sus múltiples propiedades, la melatonina ha demostrado funciones antiapoptóticas, antioxidantes y antiinflamatorias ejercidas a través de cascadas de señalización tanto dependientes como independientes de receptores. (7,8) Se ha sugerido que la activación de los receptores de melatonina protege contra lesiones de órganos. (9-10). Además, los receptores de melatonina pueden mediar tasas de mortalidad más bajas después de la sepsis polimicrobiana en modelos animales. (11)

La melatonina modula potencialmente la respuesta inmunitaria al aumentar la secreción de citoquinas antiinflamatorias, incluida la IL-10, que está involucrada en la respuesta inmunitaria de tipo Th2. (12) IL-10 tiene efectos en una miríada de tipos de células y, en las células pulmonares bajo circunstancias dañinas, su producción se ve socavada. (13) Hallazgos recientes indicaron que los receptores de melatonina son moduladores de los efectos protectores contra la lesión pulmonar aguda inducida por el ventilador en ratas a través de la regulación positiva de la producción de IL-10. (14) Esta evidencia aumentó al probar los efectos del ramelteón, un agonista potente y altamente selectivo de los receptores de melatonina de alta afinidad 1 (MT1) y MT2, que además muestra propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. (15-17) El agonismo de la melatonina puede desempeñar un papel clínico en personas con lesiones pulmonares agudas, incluidas las inducidas por la infección por SARS-CoV-2, que aún no se ha investigado. Los investigadores diseñaron un ensayo clínico que evaluó la atención estándar versus ramelteon 8 mg bajo diversos resultados clínicos y de laboratorio relacionados con el COVID-19 en pacientes hospitalizados con esta afección.

Referencias

1. Instituto Robert Koch. Informe de situación diaria de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) del Instituto Robert Koch. Disponible en: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Situationsberichte/Gesamt.html Actualizado el 14.05.20
2. DATOS. Ministério da Saúde do Brasil. Disponible en: https://covid.saude.gov.br/. Actualizado en: 14/05/2020
3. Gobierno de Canadá. Enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19): Actualización diaria de epidemiología. Disponible en: https://www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirus-infection.html?topic=tilelink#a1. Actualizado el 14.05.20.
4. P.H.S. Pelicioni, S. R. Señor. ¡COVID-19 afectará severamente la vida de las personas mayores y de muchas más maneras de las que piensas!. Braz J Phys Ther, (2020), http://dx.doi.org/10.1016/j.bjpt.2020.04.005
5. [3] R. D. Branson, D. R. Hess, L. Rubinson. SARS CoV-2: Documento de orientación. Asociación Estadounidense de Atención Respiratoria, (2020),
6. Organización Mundial de la Salud. Informe de situación de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) 46. (2020)
7. Jockers R, Delagrange P, Dubocovich ML, Markus RP, Renault N, Tosini G, Cecon E, Zlotos DP. Actualización sobre los receptores de melatonina: IUPHAR Review 20. Br J Pharmacol. 2016;173:2702-2725. doi: 10.1111/bph.13536.
8. Radogna F, Paternoster L, Albertini MC, Cerella C, Accorsi A, Bucchini A, Spadoni G, Diamantini G, Tarzia G, De Nicola M, et al. La melatonina antagoniza la apoptosis a través de la interacción del receptor en las células monocíticas U937. J Pineal Res. 2007;43:154-162. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00455.x.
9. Lochner A, Genade S, Davids A, Ytrehus K, Moolman JA. Efectos a corto y largo plazo de la melatonina en la recuperación posisquémica del miocardio. J Pineal Res. 2006;40:56-63. doi: 10.1111/j.1600-079X.2005.00280.x.
10. Rezzani R, Rodella LF, Bonomini F, Tengattini S, Bianchi R, Reiter RJ. Los efectos beneficiosos de la melatonina en la protección contra la cardiotoxicidad inducida por ciclosporina A están mediados por receptores. J Pineal Res. 2006;41:288-295. doi: 10.1111/j.1600-079X.2006.00368.x.
11. Fink T, Glas M, Wolf A, Kleber A, Reus E, Wolff M, Kiefer D, Wolf B, Rensing H, Volk T, Mathes AM. Los receptores de melatonina median mejoras en la supervivencia en un modelo de sepsis polimicrobiana. Crit Care Med. 2014;42:e22-e31. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182a63e2b.
12. Ren Wenkai, Liu Gang, Chen Shuai, Yin Jie, Wang Jing, Tan Bie, Wu Guoyao, Bazer Fuller W., Peng Yuanyi, Li Tiejun, Reiter Russel J., Yin Yulong. Señalización de melatonina en células T: funciones y aplicaciones. Revista de Investigación Pineal. 2017;62(3):e12394. doi: 10.1111/jpi.12394.
13. Hokenson MA, Wang Y, Hawwa RL, Huang Z, Sharma S, Sanchez-Esteban J. La producción reducida de IL-10 en células epiteliales fetales tipo II expuestas a estiramiento mecánico está mediada por la activación de la vía de señalización IL-6-SOCS3. Más uno. 2013;8:e59598. doi: 10.1371/journal.pone.0059598.
14. Wu GC, Peng CK, Liao WI, Pao HP, Huang KL, Chu SJ. El agonista del receptor de melatonina protege contra la lesión pulmonar aguda inducida por el ventilador a través de la regulación positiva de la producción de IL-10. Respir Res. 6 de marzo de 2020; 21 (1): 65. doi: 10.1186/s12931-020-1325-2.
15. Mathes AM, Kubulus D, Waibel L, Weiler J, Heymann P, Wolf B, Rensing H. La activación selectiva de los receptores de melatonina con ramelteon mejora la función hepática y la perfusión hepática después del shock hemorrágico en ratas. Crit Care Med. 2008;36:2863-2870. doi: 10.1097/CCM.0b013e318187b863.
16. Shimizu N, Nozawa M, Sugimoto K, Yamamoto Y, Minami T, Hayashi T, Yoshimura K, Ishii T, Uemura H. Eficacia terapéutica y efecto antiinflamatorio de ramelteon en pacientes con insomnio asociado con síntomas del tracto urinario inferior. Res Rep Urol. 2013;5:113-119.
17. Zhou W, Zhang X, Zhu CL, He ZY, Liang JP, Song ZC. Agonistas del receptor de melatonina como agentes "Periocéuticos" para la enfermedad periodontal a través de la modulación de la virulencia y la respuesta inflamatoria de Porphyromonas gingivalis. Más uno. 2016;11:e0166442. doi: 10.1371/journal.pone.0166442