Agonista melatoniny u hospitalizowanych pacjentów z potwierdzonym lub podejrzewanym COVID-19

Pandemia koronawirusa 2 (SARS CoV-2) zespołu ostrej niewydolności oddechowej, nazywana także chorobą koronawirusową 2019 (COVID-19), stanowi obecnie wyzwanie dla systemów opieki zdrowotnej w Brazylii i na całym świecie. Śmiertelność potwierdzonych przypadków COVID-19 w Brazylii wydaje się być prawie dwukrotnie wyższa niż w krajach takich jak Niemcy i Kanada. (1-3) Powstałe wirusowe śródmiąższowe zapalenie płuc może prowadzić do ciężkiej hipoksemicznej niewydolności oddechowej, przepełnienia oddziałów intensywnej terapii (OIOM), niedoborów sprzętu i personelu oraz zwiększonej śmiertelności. (4-6)

Niektóre przyczyny wyższego ryzyka zgonu w Brazylii mogą być związane ze zwiększoną skłonnością do pogorszenia stanu klinicznego u hospitalizowanych pacjentów. W związku z tym zmniejszenie ryzyka pogorszenia stanu klinicznego i wydłużenia czasu trwania choroby u hospitalizowanych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego COVID-19 stało się priorytetem w celu zmniejszenia obciążenia związanego z taką pandemią i liczby przyjęć na OIOM. Jednak, zgodnie z naszą wiedzą, przetestowano niewiele złożonych i specyficznych interwencji ukierunkowanych na wyniki związane ze zmniejszeniem bezpośredniego ryzyka ciężkiej choroby i przedłużonej hospitalizacji u pacjentów hospitalizowanych z łagodnymi do umiarkowanych objawami klinicznymi.

Melatonina (N-acetylo-5-metoksytryptamina) jest hormonem syntetyzowanym głównie przez szyszynkę, ale także przez inne narządy nieendokrynne, w tym układ odpornościowy. Wśród wielu swoich właściwości melatonina wykazała role antyapoptotyczne, przeciwutleniające i przeciwzapalne wywierane zarówno przez kaskady sygnałowe zależne, jak i niezależne od receptora. (7,8) Sugerowano, że aktywacja receptorów melatoniny chroni przed urazami narządów. (9-10). Ponadto receptory melatoniny mogą pośredniczyć w niższych wskaźnikach śmiertelności po posocznicy wielodrobnoustrojowej w modelach zwierzęcych. (11)

Melatonina potencjalnie moduluje odpowiedź immunologiczną poprzez zwiększenie wydzielania cytokin przeciwzapalnych, w tym IL-10, która bierze udział w odpowiedzi immunologicznej podobnej do Th2. (12) IL-10 ma wpływ na niezliczone typy komórek, a w komórkach płuc w szkodliwych warunkach jej produkcja zostaje osłabiona. (13) Ostatnie odkrycia wskazują, że receptory melatoniny są modulatorami działania ochronnego przed ostrym uszkodzeniem płuc wywołanym przez respirator u szczurów poprzez zwiększenie produkcji IL-10. (14) Dowody te przyspieszyły testowanie działania ramelteonu, silnego i wysoce selektywnego agonisty receptorów melatoniny o wysokim powinowactwie 1 (MT1) i MT2, który dodatkowo wykazuje właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne. (15-17) Agonizm melatoniny może odgrywać rolę kliniczną u osób z ostrymi uszkodzeniami płuc, w tym wywołanymi zakażeniem SARS-CoV-2, co nie zostało jeszcze zbadane. Badacze zaprojektowali badanie kliniczne porównujące standardowe leczenie z ramelteonem w dawce 8 mg przy różnych wynikach klinicznych i laboratoryjnych związanych z COVID-19 u hospitalizowanych pacjentów z tą chorobą.

Bibliografia

1. Instytut Roberta Kocha. Codzienny raport sytuacyjny dotyczący choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) Instytutu Roberta Kocha. Dostępne z: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Situationsberichte/Gesamt.html Zaktualizowano 14.05.20
2. DATAZUS. Ministério da Saúde do Brasil. Dostępne z: https://covid.saude.gov.br/. Aktualizowano je: 14.05.2020
3. Rząd Kanady. Choroba koronawirusowa 2019 (COVID-19): Codzienna aktualizacja danych epidemiologicznych. Dostępne z: https://www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirus-infection.html?topic=tilelink#a1. Zaktualizowano 14.05.20.
4. P.H.S. Pelicioni, S.R. Lord. COVID-19 poważnie wpłynie na życie osób starszych i to na wiele innych sposobów, niż myślisz! Braz J Phys Ther, (2020), http://dx.doi.org/10.1016/j.bjpt.2020.04.005
5. [3] RD Branson, DR. Hess, L. Rubinson. SARS CoV-2: Dokument z wytycznymi. Amerykańskie Stowarzyszenie Opieki nad Układem Oddechowym, (2020),
6. Światowa Organizacja Zdrowia. Raport sytuacyjny dotyczący choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) 46. (2020)
7. Jockers R, Delagrange P, Dubocovich ML, Markus RP, Renault N, Tosini G, Cecon E, Złoty DP. Aktualizacja dotycząca receptorów melatoniny: przegląd IUPHAR 20. Br J Pharmacol. 2016;173:2702-2725. doi: 10.1111/bph.13536.
8. Radogna F, Paternoster L, Albertini MC, Cerella C, Accorsi A, Bucchini A, Spadoni G, Diamantini G, Tarzia G, De Nicola M i in. Melatonina antagonizuje apoptozę poprzez interakcję z receptorem w komórkach monocytarnych U937. J Szyszynka Res. 2007;43:154-162. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00455.x.
9. Lochner A, Genade S, Davids A, Ytrehus K, Moolman JA. Krótko- i długoterminowe skutki melatoniny na powrót do zdrowia po niedokrwieniu mięśnia sercowego. J Szyszynka Res. 2006;40:56-63. doi: 10.1111/j.1600-079X.2005.00280.x.
10. Rezzani R, Rodella LF, Bonomini F, Tengattini S, Bianchi R, Reiter RJ. Korzystny wpływ melatoniny na ochronę przed kardiotoksycznością wywołaną przez cyklosporynę A jest zależny od receptora. J Szyszynka Res. 2006;41:288-295. doi: 10.1111/j.1600-079X.2006.00368.x.
11. Fink T, Glas M, Wolf A, Kleber A, Reus E, Wolff M, Kiefer D, Wolf B, Rensing H, Volk T, Mathes AM. Receptory melatoniny pośredniczą w poprawie przeżycia w modelu posocznicy wielodrobnoustrojowej. Krytyczna opieka med. 2014;42:e22-e31. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182a63e2b.
12. Ren Wenkai, Liu Gang, Chen Shuai, Yin Jie, Wang Jing, Tan Bie, Wu Guoyao, Bazer Fuller W., Peng Yuanyi, Li Tiejun, Reiter Russel J., Yin Yulong. Sygnalizacja melatoniny w komórkach T: funkcje i zastosowania. Dziennik badań szyszynki . 2017;62(3):e12394. doi: 10.1111/jpi.12394.
13. Hokenson MA, Wang Y, Hawwa RL, Huang Z, Sharma S, Sanchez-Esteban J. Zmniejszona produkcja IL-10 w płodowych komórkach nabłonkowych typu II narażonych na rozciąganie mechaniczne odbywa się za pośrednictwem aktywacji szlaku sygnałowego IL-6-SOCS3. PLoS Jeden. 2013;8:e59598. doi: 10.1371/journal.pone.0059598.
14. Wu GC, Peng CK, Liao WI, Pao HP, Huang KL, Chu SJ. Agonista receptora melatoniny chroni przed ostrym uszkodzeniem płuc wywołanym przez respirator poprzez zwiększenie produkcji IL-10. Respir Res. 2020 06;21(1):65. doi: 10.1186/s12931-020-1325-2.
15. Mathes AM, Kubulus D, Waibel L, Weiler J, Heymann P, Wolf B, Rensing H. Selektywna aktywacja receptorów melatoniny za pomocą ramelteonu poprawia czynność wątroby i perfuzję wątroby po wstrząsie krwotocznym u szczurów. Krytyczna opieka med. 2008;36:2863-2870. doi: 10.1097/CCM.0b013e318187b863.
16. Shimizu N, Nozawa M, Sugimoto K, Yamamoto Y, Minami T, Hayashi T, Yoshimura K, Ishii T, Uemura H. Skuteczność terapeutyczna i przeciwzapalne działanie ramelteonu u pacjentów z bezsennością związaną z objawami z dolnych dróg moczowych. Rep Urol. 2013;5:113-119.
17. Zhou W, Zhang X, Zhu CL, On ZY, Liang JP, Song ZC. Agoniści receptora melatoniny jako środki „perioceutyczne” w chorobach przyzębia poprzez modulację wirulencji i odpowiedzi zapalnej Porphyromonas gingivalis. PLoS Jeden. 2016;11:e0166442. doi: 10.1371/journal.pone.0166442