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Melatonin-Agonist bei Krankenhauspatienten mit bestätigtem oder vermutetem COVID-19

22. Juli 2020 aktualisiert von: Ronaldo Delmonte Piovezan, Associação Fundo de Incentivo à Pesquisa

Adjuvante therapeutische Wirkungen von Melatonin-Agonisten auf stationäre Patienten mit bestätigtem oder vermutetem COVID-19

COVID-19 wirkt sich auf die Gesundheitssysteme in Brasilien und weltweit aus. Die Verringerung des Risikos einer klinischen Verschlechterung und einer verlängerten Krankheitsdauer bei Krankenhauspatienten mit COVID-19 kann die durch die Pandemie verursachte Belastung verringern. Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) hat eine antiapoptotische, antioxidative und entzündungshemmende Rolle gezeigt und wurde als potenzieller Schutz gegen Organverletzungen vorgeschlagen und sogar niedrigere Sterblichkeitsraten nach polymikrobieller Sepsis in Tiermodellen vermitteln. Melatonin-Agonisten können Schutzwirkungen gegen akute Lungenschäden modulieren und eine klinische Rolle bei Personen mit einer SARS-CoV-2-Infektion spielen. Die Ermittler schlugen eine klinische Studie vor, in der die Wirkungen von Ramelteon 8 mg bei Krankenhauspatienten mit COVID-19 getestet werden.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Pandemie des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS CoV-2), auch als Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) bezeichnet, stellt derzeit die Gesundheitssysteme in Brasilien und weltweit vor Herausforderungen. Die Sterblichkeitsrate bestätigter Fälle von COVID-19 in Brasilien scheint fast doppelt so hoch zu sein wie in Ländern wie Deutschland und Kanada. (1-3) Die resultierende virale interstitielle Pneumonie kann zu schwerem hypoxämischem Atemversagen, überfüllten Intensivstationen (ICUs), Engpässen bei Ausrüstung und Personal und erhöhter Sterblichkeit führen. (4-6)

Einige Gründe für das höhere Sterblichkeitsrisiko in Brasilien können mit einer erhöhten Neigung zu einer klinischen Verschlechterung bei Krankenhauspatienten zusammenhängen. Folglich ist die Verringerung des Risikos einer klinischen Verschlechterung und einer verlängerten Krankheitsdauer bei Krankenhauspatienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 zu einer Priorität geworden, um die Belastung durch eine solche Pandemie und die Aufnahme auf Intensivstationen zu verringern. Unseres Wissens wurden jedoch nur wenige und komplexe spezifische Interventionen getestet, die auf Ergebnisse im Zusammenhang mit einer Verringerung des unmittelbaren Risikos einer schweren Erkrankung und eines verlängerten Krankenhausaufenthalts bei stationären Patienten mit leichten bis mittelschweren klinischen Anzeichen und Symptomen abzielen.

Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein Hormon, das hauptsächlich von der Zirbeldrüse und auch von anderen nicht-endokrinen Organen, einschließlich des Immunsystems, synthetisiert wird. Unter seinen zahlreichen Eigenschaften hat Melatonin antiapoptotische, antioxidative und entzündungshemmende Rollen gezeigt, die sowohl über rezeptorabhängige als auch rezeptorunabhängige Signalkaskaden ausgeübt werden. (7,8) Es wurde vermutet, dass die Aktivierung der Melatoninrezeptoren vor Organverletzungen schützt. (9-10). Darüber hinaus können Melatoninrezeptoren niedrigere Sterblichkeitsraten nach polymikrobieller Sepsis in Tiermodellen vermitteln. (11)

Melatonin moduliert möglicherweise die Immunantwort, indem es die Sekretion von entzündungshemmenden Zytokinen, einschließlich IL-10, das an der Th2-ähnlichen Immunantwort beteiligt ist, verstärkt. (12) IL-10 hat Auswirkungen auf eine Vielzahl von Zelltypen und in Lungenzellen unter schädlichen Umständen wird seine Produktion untergraben. (13) Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Melatoninrezeptoren Modulatoren der Schutzwirkung gegen akute Lungenschäden sind, die durch das Beatmungsgerät bei Ratten durch die Hochregulierung der IL-10-Produktion verursacht werden. (14) Diese Beweise verstärkten das Testen der Wirkungen von Ramelteon, einem potenten und hochselektiven Agonisten der hochaffinen Melatoninrezeptoren 1 (MT1) und MT2, der außerdem antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften aufweist. (15-17) Melatonin-Agonismus kann eine klinische Rolle bei Personen mit akuten Lungenverletzungen spielen, einschließlich solcher, die durch eine noch nicht untersuchte SARS-CoV-2-Infektion verursacht wurden. Die Forscher entwarfen eine klinische Studie, in der die Standardversorgung im Vergleich zu Ramelteon 8 mg unter verschiedenen klinischen und Laborergebnissen im Zusammenhang mit COVID-19 bei Krankenhauspatienten mit dieser Erkrankung getestet wurde.

Verweise

  1. Robert-Koch-Institut. Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) Täglicher Lagebericht des Robert-Koch-Instituts. Verfügbar unter: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Situationsberichte/Gesamt.html Aktualisiert am 14.05.20
  2. DATASUS. Ministério da Saúde do Brasil. Verfügbar unter: https://covid.saude.gov.br/. Eingestellt am: 14/05/2020
  3. Regierung von Kanada. Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19): Tägliches Epidemiologie-Update. Verfügbar unter: https://www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirus-infection.html?topic=tilelink#a1. Aktualisiert am 14.05.20.
  4. P.H.S. Pelicioni, S.R. Herr. COVID-19 wird das Leben älterer Menschen stark beeinträchtigen, und zwar auf viel mehr Weise, als Sie denken!. Braz J Phys Ther, (2020), http://dx.doi.org/10.1016/j.bjpt.2020.04.005
  5. [3] R. D. Branson, D. R. Hess, L. Rubinson. SARS CoV-2: Leitfaden. American Association for Respiratory Care, (2020),
  6. Weltgesundheitsorganisation. Situationsbericht zur Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) 46. (2020)
  7. Jockers R, Delagrange P, Dubocovich ML, Markus RP, Renault N, Tosini G, Cecon E, Zlotos DP. Update zu Melatoninrezeptoren: IUPHAR Review 20. Br J Pharmacol. 2016;173:2702-2725. doi: 10.1111/bph.13536.
  8. Radogna F, Paternoster L, Albertini MC, Cerella C, Accorsi A, Bucchini A, Spadoni G, Diamantini G, Tarzia G, De Nicola M, et al. Melatonin antagonisiert die Apoptose über die Rezeptorinteraktion in monozytären U937-Zellen. J Zirbeldrüse Res. 2007;43:154-162. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00455.x.
  9. A. Lochner, S. Genade, A. Davids, K. Ytrehus, JA Moolman. Kurz- und Langzeiteffekte von Melatonin auf die postischämische Erholung des Myokards. J Zirbeldrüse Res. 2006;40:56-63. doi: 10.1111/j.1600-079X.2005.00280.x.
  10. Rezzani R., Rodella LF, Bonomini F., Tengattini S., Bianchi R., Reiter RJ. Die vorteilhaften Wirkungen von Melatonin beim Schutz vor einer durch Cyclosporin A induzierten Kardiotoxizität sind rezeptorvermittelt. J Zirbeldrüse Res. 2006;41:288-295. doi: 10.1111/j.1600-079X.2006.00368.x.
  11. T. Fink, M. Glas, A. Wolf, A. Kleber, E. Reus, M. Wolff, D. Kiefer, B. Wolf, H. Rensing, T. Volk, AM Mathes. Melatoninrezeptoren vermitteln Überlebensverbesserungen in einem Modell der polymikrobiellen Sepsis. Crit Care Med. 2014;42:e22-e31. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182a63e2b.
  12. Ren Wenkai, Liu Gang, Chen Shuai, Yin Jie, Wang Jing, Tan Bie, Wu Guoyao, Bazer Fuller W., Peng Yuanyi, Li Tiejun, Reiter Russel J., Yin Yulong. Melatonin-Signalisierung in T-Zellen: Funktionen und Anwendungen. Zeitschrift für Zirbeldrüsenforschung. 2017;62(3):e12394. doi: 10.1111/jpi.12394.
  13. MA Hokenson, Y. Wang, RL Hawwa, Z. Huang, S. Sharma, J. Sanchez-Esteban. Plus eins. 2013;8:e59598. doi: 10.1371/journal.pone.0059598.
  14. Wu GC, Peng CK, Liao WI, Pao HP, Huang KL, Chu SJ. Melatonin-Rezeptor-Agonist schützt vor akuter Lungenschädigung durch Beatmung durch Hochregulierung der IL-10-Produktion. Respir. Res. 6. März 2020;21(1):65. doi: 10.1186/s12931-020-1325-2.
  15. Mathes AM, Kubulus D, Waibel L, Weiler J, Heymann P, Wolf B, Rensing H. Die selektive Aktivierung von Melatoninrezeptoren mit Ramelteon verbessert die Leberfunktion und die Leberdurchblutung nach hämorrhagischem Schock bei der Ratte. Crit Care Med. 2008;36:2863-2870. doi: 10.1097/CCM.0b013e318187b863.
  16. N. Shimizu, M. Nozawa, K. Sugimoto, Y. Yamamoto, T. Minami, T. Hayashi, K. Yoshimura, T. Ishii, H. Uemura. Therapeutische Wirksamkeit und entzündungshemmende Wirkung von Ramelteon bei Patienten mit Schlaflosigkeit im Zusammenhang mit Symptomen der unteren Harnwege. Res Rep Urol. 2013;5:113-119.
  17. Zhou W, Zhang X, Zhu CL, He ZY, Liang JP, Song ZC. Melatonin-Rezeptor-Agonisten als "Perioceutics"-Mittel für die periodontale Erkrankung durch Modulation der Virulenz und Entzündungsreaktion von Porphyromonas gingivalis. Plus eins. 2016;11:e0166442. doi: 10.1371/journal.pone.0166442

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

100

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 80 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Personen (oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter), die vor Beginn eines Studienverfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
  2. Männlicher oder nicht schwangerer weiblicher Erwachsener im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Registrierung
  3. Der Proband stimmt der Randomisierung innerhalb von 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme zu
  4. Symptomdauer von 14 Tagen oder weniger bei der Rekrutierung

  5. Mindestens eines der folgenden:

    1. Röntgeninfiltrate durch Bildgebung (Röntgen- oder CT-Scan des Brustkorbs) ODER
    2. Klinische Bewertung (Nachweis von Rasseln/Knistern bei der Untersuchung) UND SpO2 ≤ 94 % bei Raumluft

Ausschlusskriterien:

  1. Leichte COVID-19-Erkrankung (geringfügige klinische Symptome, Bildgebung zeigt keine Anzeichen einer Lungenentzündung)
  2. Jüngste Vorgeschichte oder eine Exposition im Krankenhaus gegenüber Prüfpräparaten gegen COVID-19
  3. ALT/AST > 5 Mal die Obergrenze des Normalwerts.
  4. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ramelteon
  5. Schwangerschaft
  6. Schwere Leberinsuffizienz
  7. Verwendung von Fluvoxamin

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Placebo-Komparator: Placebo
Ein Placebo mit den gleichen physikalischen Eigenschaften wie die experimentelle Arzneimittelpille wird 10 Tage lang zur gleichen Zeit und nach demselben Tagesplan wie die experimentelle Intervention verabreicht.
Arzneimittel: Ramleteon 8mg
Standardbehandlung kombiniert mit oralem Placebo oder Ramelteon 8 mg vor dem Schlafengehen für 10 Tage
Experimental: Ramleteon
Eine Tablette mit Ramelteon 8 mg wird 10 Tage lang täglich vor dem Schlafengehen verabreicht.
Arzneimittel: Ramleteon 8mg
Standardbehandlung kombiniert mit oralem Placebo oder Ramelteon 8 mg vor dem Schlafengehen für 10 Tage

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zeit bis zum Abklingen der Symptome [National Early Warning Score 2 (NEWS2) von 0]
Zeitfenster: Anmeldung ist Tag 0
Definiert als National Early Warning Score 2 (NEWS2) von 0, der 24 Stunden lang beibehalten wird [Zeitrahmen: Täglich bewertet (Einschreibung ist Tag 0)] Die NEWS besteht aus einem einfachen aggregierten Bewertungssystem, das auf physiologischen Messungen basiert und regelmäßig in stationären Einrichtungen registriert wird. einschließlich sechs Parameter: Atemfrequenz, Sauerstoffsättigung, systolischer Blutdruck, Pulsfrequenz, Bewusstseinsgrad oder neue Verwirrtheit und Temperatur.
Anmeldung ist Tag 0

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Klinische Verschlechterung zu einer kritischen COVID-19-Erkrankung
Zeitfenster: bis Tag 30
Kritische COVID-19-Erkrankung als Kombination aus Aufnahme auf der Intensivstation (ICU), invasiver Beatmung oder Tod
bis Tag 30
Dauer der zusätzlichen Sauerstofftherapie
Zeitfenster: bis Tag 14
Gemessen anhand der Verwendungsdauer von zusätzlichem Sauerstoff (falls zutreffend)
bis Tag 14
Dauer der mechanischen Beatmung (falls zutreffend)
Zeitfenster: bis Tag 30
Gemessen an der Nutzungsdauer der mechanischen Beatmung
bis Tag 30
Dauer des Krankenhausaufenthalts
Zeitfenster: bis Tag 30
Gemessen an der Dauer des Krankenhausaufenthalts
bis Tag 30
Anteil der Teilnehmer mit virologischer Clearance in der RT-PCR des Nasen-Rachen-Abstrichs
Zeitfenster: Tag 14
Vorhandensein oder Fehlen von viraler SARS-CoV-2-RNA in Nasen-Rachen-Abstrichen oder Sekreten der unteren Atemwege
Tag 14
Senkung des C-reaktiven Protein (CRP)-Spiegels
Zeitfenster: Tage 3, 5 und 8
Reduktion der C-reaktiven Proteinspiegel > 50 % im Vergleich zu den PCR-Spiegeln bei Aufnahme
Tage 3, 5 und 8
Inzidenz neu auftretender Lymphopenie
Zeitfenster: Bis Studienabschluss, durchschnittlich 15 Tage
Inzidenz einer neu aufgetretenen Lymphopenie während des Krankenhausaufenthalts, gemessen durch Blutabnahme
Bis Studienabschluss, durchschnittlich 15 Tage
Direkte Senkung des Bilirubinspiegels
Zeitfenster: Gemessen an den Studientagen 3, 5 und 8
Reduktion des mittleren direkten Bilirubinspiegels im Vergleich zum Aufnahmespiegel
Gemessen an den Studientagen 3, 5 und 8
Nebenwirkungen
Zeitfenster: bis Tag 14
Unterschiede in der Anzahl der Patienten in den Studienarmen, bei denen Nebenwirkungen auftraten
bis Tag 14

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Associação Fundo de Incentivo à Pesquisa

Ermittler

  • Studienleiter: Dalva Poyares, PhD, Associação Fundo de Incentivo à Pesquisa

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

1. September 2020

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. November 2020

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. März 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. Juli 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. Juli 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

14. Juli 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

24. Juli 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. Juli 2020

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • MELCOV2020

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Ja

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • Studienprotokoll
  • Statistischer Analyseplan (SAP)
  • Einwilligungserklärung (ICF)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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