Agonista della melatonina su pazienti ospedalizzati con COVID-19 confermato o sospetto

La pandemia di coronavirus 2 (SARS CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave, denominata anche Malattia di Coronavirus 2019 (COVID-19), sta attualmente sfidando i sistemi sanitari in Brasile e nel mondo. Il tasso di mortalità dei casi confermati di COVID-19 in Brasile sembra essere vicino al doppio di quello di paesi come Germania e Canada. (1-3) La polmonite interstiziale virale risultante può portare a grave insufficienza respiratoria ipossiemica, unità di terapia intensiva (ICU) sovraffollate, carenza di attrezzature e personale e aumento della mortalità. (4-6)

Alcuni motivi per un rischio di mortalità più elevato in Brasile possono essere correlati a una maggiore propensione al peggioramento clinico nei pazienti ospedalizzati. Di conseguenza, la riduzione del rischio di deterioramento clinico e della durata prolungata della malattia nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 da lieve a moderato è diventata una priorità per ridurre l'onere di tale pandemia e il ricovero in terapia intensiva. Tuttavia, a nostra conoscenza, pochi e complessi interventi specifici sono stati testati mirando a risultati correlati a una riduzione del rischio immediato di malattia grave e prolungata ospedalizzazione in pazienti ricoverati con segni e sintomi clinici da lievi a moderati.

La melatonina (N-acetil-5-metossitriptamina) è un ormone sintetizzato principalmente dalla ghiandola pineale e anche da altri organi non endocrini, compreso il sistema immunitario. Tra le sue molteplici proprietà, la melatonina ha dimostrato ruoli antiapoptotici, antiossidanti e antinfiammatori esercitati tramite cascate di segnalazione sia recettore-dipendenti che indipendenti dal recettore. (7,8) È stato suggerito che l'attivazione dei recettori della melatonina protegga dalle lesioni d'organo. (9-10). Inoltre, i recettori della melatonina possono mediare tassi di mortalità inferiori dopo la sepsi polimicrobica nei modelli animali. (11)

La melatonina modula potenzialmente la risposta immunitaria aumentando la secrezione di citochine antinfiammatorie tra cui IL-10, che è coinvolta nella risposta immunitaria Th2-like. (12) IL-10 ha effetti su una miriade di tipi di cellule e, nelle cellule polmonari in circostanze dannose, la sua produzione risulta indebolita. (13) Recenti scoperte hanno indicato che i recettori della melatonina sono modulatori degli effetti protettivi contro il danno polmonare acuto indotto dal ventilatore nei ratti attraverso l'up-regulation della produzione di IL-10. (14) Questa evidenza è aumentata testando gli effetti del ramelteon, un agonista potente e altamente selettivo dei recettori della melatonina ad alta affinità 1 (MT1) e MT2, che mostra inoltre proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. (15-17) L'agonismo della melatonina può svolgere un ruolo clinico negli individui con lesioni polmonari acute, comprese quelle indotte dall'infezione da SARS-CoV-2, che non è stata ancora studiata. I ricercatori hanno progettato uno studio clinico per testare la cura standard rispetto al ramelteon 8 mg con diversi esiti clinici e di laboratorio correlati al COVID-19 in pazienti ospedalizzati con questa condizione.

Riferimenti

1. Istituto Robert Koch. Rapporto quotidiano sulla situazione della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) del Robert Koch Institute. Disponibile da: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Situationsberichte/Gesamt.html Aggiornato il 14.05.20
2. DATASUS. Ministero da Saúde do Brasil. Disponibile da: https://covid.saude.gov.br/. Atualizada em: 14/05/2020
3. Governo del Canada. Malattia da coronavirus 2019 (COVID-19): aggiornamento epidemiologico quotidiano. Disponibile da: https://www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirus-infection.html?topic=tilelink#a1. Aggiornato il 14.05.20.
4. P.H.S. Pelicioni, S.R. Signore. COVID-19 avrà un grave impatto sulla vita delle persone anziane e in molti più modi di quanto pensi!. Braz J Phys Ther, (2020), http://dx.doi.org/10.1016/j.bjpt.2020.04.005
5. [3] R.D. Branson, D.R. Hesse, L. Rubinson. SARS CoV-2: documento di orientamento. Associazione americana per le cure respiratorie, (2020),
6. Organizzazione mondiale della Sanità. Rapporto sulla situazione della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) 46. (2020)
7. Jockers R, Delagrange P, Dubocovich ML, Markus RP, Renault N, Tosini G, Cecon E, Zlotos DP. Aggiornamento sui recettori della melatonina: IUPHAR Review 20. Br J Pharmacol. 2016;173:2702-2725. doi: 10.1111/bph.13536.
8. Radogna F, Paternoster L, Albertini MC, Cerella C, Accorsi A, Bucchini A, Spadoni G, Diamantini G, Tarzia G, De Nicola M, et al. La melatonina antagonizza l'apoptosi tramite l'interazione del recettore nelle cellule monocitiche U937. J Pineale Res. 2007;43:154-162. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00455.x.
9. Lochner A, Genade S, Davids A, Ytrehus K, Moolman JA. Effetti a breve e lungo termine della melatonina sul recupero miocardico post-ischemico. J Pineale Res. 2006;40:56-63. doi: 10.1111/j.1600-079X.2005.00280.x.
10. Rezzani R, Rodella LF, Bonomini F, Tengattini S, Bianchi R, Reiter RJ. Gli effetti benefici della melatonina nella protezione contro la cardiotossicità indotta dalla ciclosporina A sono mediati dai recettori. J Pineale Res. 2006;41:288-295. doi: 10.1111/j.1600-079X.2006.00368.x.
11. Fink T, Glas M, Wolf A, Kleber A, Reus E, Wolff M, Kiefer D, Wolf B, Rensing H, Volk T, Mathes AM. I recettori della melatonina mediano i miglioramenti della sopravvivenza in un modello di sepsi polimicrobica. Centro Critico. 2014;42:e22-e31. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182a63e2b.
12. Ren Wenkai, Liu Gang, Chen Shuai, Yin Jie, Wang Jing, Tan Bie, Wu Guoyao, Bazer Fuller W., Peng Yuanyi, Li Tiejun, Reiter Russel J., Yin Yulong. Segnalazione della melatonina nelle cellule T: funzioni e applicazioni. Giornale di ricerca pineale. 2017;62(3):e12394. doi: 10.1111/jpi.12394.
13. Hokenson MA, Wang Y, Hawwa RL, Huang Z, Sharma S, Sanchez-Esteban J. La ridotta produzione di IL-10 nelle cellule epiteliali fetali di tipo II esposte all'allungamento meccanico è mediata dall'attivazione della via di segnalazione IL-6-SOCS3. PLoS One. 2013;8:e59598. doi: 10.1371/journal.pone.0059598.
14. Wu GC, Peng CK, Liao WI, Pao HP, Huang KL, Chu SJ. L'agonista del recettore della melatonina protegge dal danno polmonare acuto indotto dal ventilatore attraverso l'up-regulation della produzione di IL-10. Respiro Ris. 6 marzo 2020;21(1):65. doi: 10.1186/s12931-020-1325-2.
15. Mathes AM, Kubulus D, Waibel L, Weiler J, Heymann P, Wolf B, Rensing H. L'attivazione selettiva dei recettori della melatonina con ramelteon migliora la funzionalità epatica e la perfusione epatica dopo lo shock emorragico nel ratto. Centro Critico. 2008;36:2863-2870. doi: 10.1097/CCM.0b013e318187b863.
16. Shimizu N, Nozawa M, Sugimoto K, Yamamoto Y, Minami T, Hayashi T, Yoshimura K, Ishii T, Uemura H. Efficacia terapeutica ed effetto antinfiammatorio del ramelteon in pazienti con insonnia associata a sintomi del tratto urinario inferiore. Res Rep Urol. 2013;5:113-119.
17. Zhou W, Zhang X, Zhu CL, He ZY, Liang JP, Song ZC. Agonisti del recettore della melatonina come agenti "perioceutici" per la malattia parodontale attraverso la modulazione della virulenza di Porphyromonas gingivalis e la risposta infiammatoria. PLoS One. 2016;11:e0166442. doi: 10.1371/journal.pone.0166442