Melatonine-agonist bij gehospitaliseerde patiënten met bevestigde of vermoede COVID-19

De ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS CoV-2) pandemie, ook wel Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) genoemd, vormt momenteel een uitdaging voor de gezondheidsstelsels in Brazilië en wereldwijd. Het sterftecijfer van bevestigde gevallen van COVID-19 in Brazilië lijkt bijna twee keer zo hoog te zijn als in landen als Duitsland en Canada. (1-3) De resulterende virale interstitiële pneumonie kan leiden tot ernstige hypoxemische respiratoire insufficiëntie, overvolle intensive care-afdelingen (ICU's), tekorten aan apparatuur en personeel, en verhoogde mortaliteit. (4-6)

Sommige redenen voor een hoger sterfterisico in Brazilië kunnen verband houden met een verhoogde neiging tot klinische verslechtering bij gehospitaliseerde patiënten. Bijgevolg is het verminderen van het risico op klinische verslechtering en verlengde ziekteduur bij gehospitaliseerde patiënten met milde tot matige COVID-19 een prioriteit geworden om de last van een dergelijke pandemie en de opname op IC's te verminderen. Voor zover wij weten, zijn er echter weinig en complexe specifieke interventies getest die gericht zijn op resultaten die verband houden met een vermindering van het onmiddellijke risico op ernstige ziekte en langdurige ziekenhuisopname bij intramurale patiënten met milde tot matige klinische tekenen en symptomen.

Melatonine (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is een hormoon dat voornamelijk wordt gesynthetiseerd door de pijnappelklier en ook door andere niet-endocriene organen, waaronder het immuunsysteem. Onder zijn vele eigenschappen heeft melatonine een antiapoptotische, antioxidatieve en ontstekingsremmende rol aangetoond die wordt uitgeoefend via zowel receptorafhankelijke als receptoronafhankelijke signaalcascades. (7,8) Er is gesuggereerd dat activering van melatoninereceptoren beschermt tegen orgaanletsel. (9-10). Bovendien kunnen melatoninereceptoren zorgen voor lagere sterftecijfers na polymicrobiële sepsis in diermodellen. (11)

Melatonine moduleert mogelijk de immuunrespons door de secretie van ontstekingsremmende cytokines, waaronder IL-10, te versterken, dat betrokken is bij de Th2-achtige immuunrespons. (12) IL-10 heeft effecten op een groot aantal celtypen en, in longcellen onder schadelijke omstandigheden, wordt de productie ervan ondermijnd. (13) Recente bevindingen gaven aan dat melatoninereceptoren modulatoren zijn van beschermende effecten tegen acuut longletsel veroorzaakt door de ventilator bij ratten door de opwaartse regulatie van de IL-10-productie. (14) Dit bewijs zorgde voor een sterke stijging van het testen van de effecten van ramelteon, een krachtige en zeer selectieve agonist van melatoninereceptoren met hoge affiniteit 1 (MT1) en MT2, die verder antioxidatieve en ontstekingsremmende eigenschappen vertoont. (15-17) Melatonine-agonisme kan een klinische rol spelen bij personen met acuut longletsel, waaronder longletsel veroorzaakt door een SARS-CoV-2-infectie, wat nog niet is onderzocht. De onderzoekers ontwierpen een klinisch onderzoek waarin standaardzorg versus ramelteon 8 mg werd getest onder diverse klinische en laboratoriumuitkomsten met betrekking tot COVID-19 bij gehospitaliseerde patiënten met deze aandoening.

Referenties

1. Robert Koch Instituut. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Dagelijks situatierapport van het Robert Koch Instituut. Beschikbaar via: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Situationsberichte/Gesamt.html Bijgewerkt 14.05.20
2. DATASUS. Ministerio da Saúde do Brasil. Beschikbaar via: https://covid.saude.gov.br/. Beschikbaar op: 14/05/2020
3. Regering van Canada. Coronavirusziekte 2019 (COVID-19): dagelijkse epidemiologie-update. Beschikbaar via: https://www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirus-infection.html?topic=tilelink#a1. Bijgewerkt 14.05.20.
4. PHS Pelicioni, S.R. Heer. COVID-19 zal het leven van ouderen ernstig beïnvloeden, en op veel meer manieren dan u denkt!. Braz J Phys Ther, (2020), http://dx.doi.org/10.1016/j.bjpt.2020.04.005
5. [3] RD Branson, DR Hess, L. Rubinson. SARS CoV-2: leidraad. Amerikaanse vereniging voor ademhalingszorg, (2020),
6. Wereldgezondheidsorganisatie. Coronavirusziekte 2019 (COVID-19) Situatierapport 46. (2020)
7. Jockers R, Delagrange P, Dubocovich ML, Markus RP, Renault N, Tosini G, Cecon E, Zlotos DP. Update over melatoninereceptoren: IUPHAR Review 20. Br J Pharmacol. 2016;173:2702-2725. doi: 10.1111/bph.13536.
8. Radogna F, Paternoster L, Albertini MC, Cerella C, Accorsi A, Bucchini A, Spadoni G, Diamantini G, Tarzia G, De Nicola M, et al. Melatonine antagoneert apoptose via receptorinteractie in U937 monocytische cellen. J Pijnappel Res. 2007;43:154-162. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00455.x.
9. Lochner A, Genade S, Davids A, Ytrehus K, Moolman JA. Korte- en langetermijneffecten van melatonine op post-ischemisch herstel van het myocard. J Pijnappel Res. 2006;40:56-63. doi: 10.1111/j.1600-079X.2005.00280.x.
10. Rezzani R, Rodella LF, Bonomini F, Tengattini S, Bianchi R, Reiter RJ. Gunstige effecten van melatonine bij de bescherming tegen door ciclosporine A geïnduceerde cardiotoxiciteit zijn receptorgemedieerd. J Pijnappel Res. 2006;41:288-295. doi: 10.1111/j.1600-079X.2006.00368.x.
11. Fink T, Glas M, Wolf A, Kleber A, Reus E, Wolff M, Kiefer D, Wolf B, Rensing H, Volk T, Mathes AM. Melatonine-receptoren mediëren verbeteringen van overleving in een model van polymicrobiële sepsis. Crit Care Med. 2014;42:e22-e31. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182a63e2b.
12. Ren Wenkai, Liu Gang, Chen Shuai, Yin Jie, Wang Jing, Tan Bie, Wu Guoyao, Bazer Fuller W., Peng Yuanyi, Li Tiejun, Reiter Russel J., Yin Yulong. Melatoninesignalering in T-cellen: functies en toepassingen. Journal of pijnappelklieronderzoek. 2017;62(3):e12394. doi: 10.1111/jpi.12394.
13. Hokenson MA, Wang Y, Hawwa RL, Huang Z, Sharma S, Sanchez-Esteban J. Verminderde IL-10-productie in foetale type II epitheelcellen blootgesteld aan mechanische uitrekking wordt gemedieerd via activering van IL-6-SOCS3-signaalroute. PLoS Een. 2013;8:e59598. doi: 10.1371/journal.pone.0059598.
14. Wu GC, Peng CK, Liao WI, Pao HP, Huang KL, Chu SJ. Melatoninereceptoragonist beschermt tegen acute longbeschadiging veroorzaakt door beademing door opwaartse regulatie van IL-10-productie. Adem Res. 6 maart 2020;21(1):65. doi: 10.1186/s12931-020-1325-2.
15. Mathes AM, Kubulus D, Waibel L, Weiler J, Heymann P, Wolf B, Rensing H. Selectieve activering van melatoninereceptoren met ramelteon verbetert de leverfunctie en leverperfusie na hemorragische shock bij de rat. Crit Care Med. 2008;36:2863-2870. doi: 10.1097/CCM.0b013e318187b863.
16. Shimizu N, Nozawa M, Sugimoto K, Yamamoto Y, Minami T, Hayashi T, Yoshimura K, Ishii T, Uemura H. Therapeutische werkzaamheid en ontstekingsremmend effect van ramelteon bij patiënten met slapeloosheid geassocieerd met lagere urinewegsymptomen. Res Rep Urol. 2013;5:113-119.
17. Zhou W, Zhang X, Zhu CL, Hij ZY, Liang JP, Lied ZC. Melatoninereceptoragonisten als de "Perioceutica" -middelen voor parodontitis door modulatie van de virulentie en ontstekingsreactie van Porphyromonas gingivalis. PLoS Een. 2016;11:e0166442. doi: 10.1371/journal.pone.0166442