Agonista de melatonina em pacientes hospitalizados com COVID-19 confirmado ou suspeito
Efeitos terapêuticos adjuvantes do agonista da melatonina em pacientes hospitalizados com COVID-19 confirmado ou suspeito
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A pandemia do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS CoV-2), também denominada Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19), está atualmente desafiando os sistemas de saúde no Brasil e no mundo. A taxa de mortalidade de casos confirmados de COVID-19 no Brasil parece ser quase o dobro da de países como Alemanha e Canadá. (1-3) A pneumonia intersticial viral resultante pode levar a insuficiência respiratória hipoxêmica grave, unidades de terapia intensiva (UTIs) superlotadas, escassez de equipamentos e pessoal e aumento da mortalidade. (4-6)
Algumas razões para maior risco de mortalidade no Brasil podem estar relacionadas a uma maior propensão de piora clínica em pacientes hospitalizados. Consequentemente, reduzir o risco de deterioração clínica e duração prolongada da doença em pacientes hospitalizados com COVID-19 leve a moderado tornou-se uma prioridade para reduzir o ônus dessa pandemia e a internação em UTIs. No entanto, até onde sabemos, poucas e complexas intervenções específicas foram testadas visando resultados relacionados à redução do risco imediato de doença grave e hospitalização prolongada em pacientes internados com sinais e sintomas clínicos leves a moderados.
A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é um hormônio sintetizado principalmente pela glândula pineal e também por outros órgãos não endócrinos, incluindo o sistema imunológico. Entre suas múltiplas propriedades, a melatonina demonstrou funções antiapoptóticas, antioxidantes e anti-inflamatórias exercidas por meio de cascatas de sinalização dependentes e independentes de receptores. (7,8) Tem sido sugerido que a ativação dos receptores de melatonina protege contra lesões de órgãos. (9-10). Além disso, os receptores de melatonina podem mediar taxas de mortalidade mais baixas após sepse polimicrobiana em modelos animais. (11)
A melatonina modula potencialmente a resposta imune aumentando a secreção de citocinas anti-inflamatórias, incluindo IL-10, que está envolvida na resposta imune do tipo Th2. (12) A IL-10 tem efeitos sobre uma miríade de tipos de células e, em células pulmonares em circunstâncias prejudiciais, sua produção fica prejudicada. (13) Achados recentes indicaram que os receptores de melatonina são moduladores de efeitos protetores contra a lesão pulmonar aguda induzida pelo ventilador em ratos através da regulação positiva da produção de IL-10. (14) Essas evidências surgiram testando os efeitos do ramelteon, um agonista potente e altamente seletivo dos receptores de melatonina de alta afinidade 1 (MT1) e MT2, que ainda exibe propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. (15-17) O agonismo da melatonina pode desempenhar um papel clínico em indivíduos com lesões pulmonares agudas, incluindo aquelas induzidas pela infecção por SARS-CoV-2, que ainda não foi investigada. Os investigadores elaboraram um ensaio clínico testando o tratamento padrão versus ramelteon 8mg sob diversos resultados clínicos e laboratoriais relacionados ao COVID-19 em pacientes hospitalizados com esta condição.
Referências
- Instituto Robert Koch. Relatório de situação diária da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) do Instituto Robert Koch. Disponível em: https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Situationsberichte/Gesamt.html Atualizado em 14.05.20
- DATASUS. Ministério da Saúde do Brasil. Disponível em: https://covid.saude.gov.br/. Atualizada em: 14/05/2020
- Governo do Canadá. Doença de Coronavírus 2019 (COVID-19): Atualização diária da epidemiologia. Disponível em: https://www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirus-infection.html?topic=tilelink#a1. Atualizado em 14.05.20.
- P.H.S. PELICIONI, S. R. Senhor. O COVID-19 afetará severamente a vida dos idosos e de muitas maneiras mais do que você pensa! Braz J Phys Ther, (2020), http://dx.doi.org/10.1016/j.bjpt.2020.04.005
- [3] R.D. Branson, D.R. Hess, L. Rubinson. SARS CoV-2: Documento de Orientação. Associação Americana de Cuidados Respiratórios, (2020),
- Organização Mundial da Saúde. Relatório de Situação da Doença de Coronavírus 2019 (COVID-19) 46. (2020)
- Jockers R, Delagrange P, Dubocovich ML, Markus RP, Renault N, Tosini G, Cecon E, Zlotos DP. Atualização em receptores de melatonina: IUPHAR Review 20. Br J Pharmacol. 2016;173:2702-2725. doi: 10.1111/bph.13536.
- Radogna F, Paternoster L, Albertini MC, Cerella C, Accorsi A, Bucchini A, Spadoni G, Diamantini G, Tarzia G, De Nicola M, et al. A melatonina antagoniza a apoptose via interação do receptor em células monocíticas U937. J Pineal Res. 2007;43:154-162. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00455.x.
- Lochner A, Genade S, Davids A, Ytrehus K, Moolman JA. Efeitos de curto e longo prazo da melatonina na recuperação pós-isquêmica do miocárdio. J Pineal Res. 2006;40:56-63. doi: 10.1111/j.1600-079X.2005.00280.x.
- Rezzani R, Rodella LF, Bonomini F, Tengattini S, Bianchi R, Reiter RJ. Os efeitos benéficos da melatonina na proteção contra a cardiotoxicidade induzida pela ciclosporina A são mediados por receptores. J Pineal Res. 2006;41:288-295. doi: 10.1111/j.1600-079X.2006.00368.x.
- Fink T, Glas M, Wolf A, Kleber A, Reus E, Wolff M, Kiefer D, Wolf B, Rensing H, Volk T, Mathes AM. Os receptores de melatonina medeiam melhorias de sobrevivência em um modelo de sepse polimicrobiana. Crit Care Med. 2014;42:e22-e31. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182a63e2b.
- Ren Wenkai, Liu Gang, Chen Shuai, Yin Jie, Wang Jing, Tan Bie, Wu Guoyao, Bazer Fuller W., Peng Yuanyi, Li Tiejun, Reiter Russel J., Yin Yulong. Sinalização de melatonina em células T: Funções e aplicações. Jornal de Pesquisa Pineal. 2017;62(3):e12394. doi: 10.1111/jpi.12394.
- Hokenson MA, Wang Y, Hawwa RL, Huang Z, Sharma S, Sanchez-Esteban J. A produção reduzida de IL-10 em células epiteliais fetais tipo II expostas ao estiramento mecânico é mediada pela ativação da via de sinalização IL-6-SOCS3. PLoS One. 2013;8:e59598. doi: 10.1371/journal.pone.0059598.
- Wu GC, Peng CK, Liao WI, Pao HP, Huang KL, Chu SJ. O agonista do receptor de melatonina protege contra a lesão pulmonar aguda induzida pelo ventilador através da regulação positiva da produção de IL-10. Respir Res. 6 de março de 2020;21(1):65. doi: 10.1186/s12931-020-1325-2.
- Mathes AM, Kubulus D, Waibel L, Weiler J, Heymann P, Wolf B, Rensing H. A ativação seletiva de receptores de melatonina com ramelteon melhora a função hepática e a perfusão hepática após choque hemorrágico no rato. Crit Care Med. 2008;36:2863-2870. doi: 10.1097/CCM.0b013e318187b863.
- Shimizu N, Nozawa M, Sugimoto K, Yamamoto Y, Minami T, Hayashi T, Yoshimura K, Ishii T, Uemura H. Eficácia terapêutica e efeito antiinflamatório do ramelteon em pacientes com insônia associada a sintomas do trato urinário inferior. Res Rep Urol. 2013;5:113-119.
- Zhou W, Zhang X, Zhu CL, He ZY, Liang JP, Song ZC. Agonistas dos receptores de melatonina como agentes "Periocêuticos" para a doença periodontal através da modulação da virulência e resposta inflamatória de Porphyromonas gingivalis. PLoS One. 2016;11:e0166442. doi: 10.1371/journal.pone.0166442
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Indivíduos (ou representante legalmente autorizado) fornecendo consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento do estudo.
- Adulto do sexo masculino ou feminino não grávida ≥18 anos de idade no momento da inscrição
- O sujeito consente com a randomização dentro de 48 horas após a admissão hospitalar
- Duração dos sintomas de 14 dias ou menos após o recrutamento
Pelo menos um dos seguintes:
- Infiltrados radiográficos por imagem (radiografia de tórax ou tomografia computadorizada), OU
- Avaliação clínica (evidência de estertores/crepitações no exame) E SpO2 ≤ 94% em ar ambiente
Critério de exclusão:
- Doença leve de COVID-19 (sintomas clínicos menores, os exames de imagem não mostram sinais de inflamação pulmonar)
- História recente ou qualquer exposição hospitalar a medicamentos em investigação direcionados ao COVID-19
- ALT/AST > 5 vezes o limite superior do normal.
- Hipersensibilidade conhecida ao ramelteon
- Gravidez
- Insuficiência hepática grave
- uso de fluvoxamina
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador de Placebo: Placebo
Um placebo com as mesmas características físicas da pílula experimental será administrado no mesmo horário e horário diário da intervenção experimental por 10 dias.
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Tratamento padrão combinado com placebo oral ou ramelteon 8 mg ao deitar por 10 dias
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Experimental: Ramelteon
Um comprimido contendo ramelteon 8 mg será administrado diariamente na hora de dormir por 10 dias.
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Tratamento padrão combinado com placebo oral ou ramelteon 8 mg ao deitar por 10 dias
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Tempo para resolução dos sintomas [Pontuação Nacional de Alerta Precoce 2 (NEWS2) de 0]
Prazo: inscrição é dia 0
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Definido como um National Early Warning Score 2 (NEWS2) de 0 mantido por 24 horas [Prazo: Avaliado diariamente (a inscrição é dia 0)] O NEWS consiste em um sistema de pontuação agregado simples com base em medições fisiológicas, registradas regularmente em ambientes de internação, incluindo seis parâmetros: taxa de respiração, saturação de oxigênio, pressão arterial sistólica, taxa de pulso, nível de consciência ou nova confusão e temperatura.
|
inscrição é dia 0
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Piora clínica para doença crítica de COVID-19
Prazo: até dia 30
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Doença crítica por COVID-19 como um composto de admissão na unidade de terapia intensiva (UTI), ventilação invasiva ou morte
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até dia 30
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Duração da oxigenoterapia suplementar
Prazo: até dia 14
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Medido pela duração do uso de oxigênio suplementar (se aplicável)
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até dia 14
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Duração da ventilação mecânica (se aplicável)
Prazo: até dia 30
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Medido pela duração do uso da ventilação mecânica
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até dia 30
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Duração da hospitalização
Prazo: até dia 30
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Medido pela duração da hospitalização
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até dia 30
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Proporção de participantes com eliminação virológica em swab nasofaríngeo RT-PCR
Prazo: Dia 14
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Presença ou ausência de RNA viral SARS-CoV-2 em swab nasofaríngeo ou secreções respiratórias inferiores
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Dia 14
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Redução do nível de proteína C-reativa (PCR)
Prazo: Dias 3, 5 e 8
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Redução dos níveis de proteína C-reativa > 50% em comparação com os níveis de PCR na admissão
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Dias 3, 5 e 8
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Incidência de Linfopenia de Novo Início
Prazo: Até a conclusão do estudo, média de 15 dias
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Incidência de novo início de linfopenia durante a hospitalização medida por coleta de sangue
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Até a conclusão do estudo, média de 15 dias
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Redução do nível de bilirrubina direta
Prazo: Medido nos dias de estudo 3, 5 e 8
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Redução dos níveis médios de bilirrubina direta em comparação com os níveis na admissão
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Medido nos dias de estudo 3, 5 e 8
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Efeitos colaterais
Prazo: até dia 14
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Diferenças no número de pacientes nos braços do estudo que apresentaram efeitos colaterais
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até dia 14
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Dalva Poyares, PhD, Associação Fundo de Incentivo à Pesquisa
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- MELCOV2020
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- Protocolo de estudo
- Plano de Análise Estatística (SAP)
- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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