En studie för att utvärdera farmakokinetiken, säkerheten och toleransen hos Mitapivat (AG-348) hos friska vuxna deltagare

Inklusionskriterier:

• Deltagare är man eller kvinna i åldern 18 till 55 år, inklusive;

• Om kvinnan för närvarande inte är gravid eller ammar ELLER inte är fertil, definierad som antingen:

  • Att vara kliniskt infertil till följd av kirurgisk sterilisering, bekräftad postmenopausal status eller annat dokumenterat medicinskt tillstånd (t.ex. född utan livmoder) ELLER
  • Att gå med på att antingen avstå från sexuellt umgänge med en manlig partner ELLER samtycker till att använda en mycket effektiv form av preventivmedel, med början vid tidpunkten för screening och fortsätter under hela studien och i 28 dagar efter dosering. Följande anses vara mycket effektiva former av preventivmedel: hormonella p-piller, injicerbara preparat och plåster; intrauterina anordningar; metoder med dubbla barriärer (syntetisk kondom, diafragma eller cervikal mössa som används med spermiedödande skum, kräm eller gel); och sterilisering av manlig partner;
• Om man, går med på att avstå från samlag med en kvinnlig partner ELLER går med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel, med början vid tidpunkten för screening och fortsätter under hela studien och i 90 dagar efter dosering, OCH att avstå från att donera spermier för studiens varaktighet och i 90 dagar efter dosering;
• Deltagaren har ett kroppsmassaindex på 18 till 32 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2), inklusive, vid screening;
• Deltagaren anses av utredaren vara vid god allmän hälsa enligt medicinsk historia, kliniska laboratorietestresultat, mätningar av vitala tecken, 12-avlednings EKG-resultat och fysiska undersökningsfynd vid screening;

• Deltagaren har ingen kliniskt signifikant historia eller närvaro av EKG-fynd som bedömts av utredaren vid screening och incheckning, inklusive varje kriterium enligt följande:

  • Normal sinusrytm (puls [HR] mellan 45 slag per minut [bpm] och 100 slag per minut inklusive);
  • QT-intervall korrigerat för HR med Fridericias formel (QTcF) ≤450 millisekunder (ms);
  • QRS-intervall ≤110 msek; och bekräftas med manuell överläsning om >110 ms;
  • PR-intervall mellan 120 och 220 ms;
• Deltagaren samtycker till att följa alla protokollkrav;
• Deltagaren kan ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagaren har något medicinskt eller kirurgiskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan påverka studieläkemedlets absorption, distribution, metabolism eller utsöndring;
• Deltagaren har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 3 månader före screening;
• Deltagaren har en historia av primär malignitet (inklusive melanom eller misstänkta odiagnostiserade hudskador), med undantag för in situ basalcells- eller skivepitelcancer i huden, cervixcarcinom in situ eller andra maligniteter som har behandlats botande och för som deltagaren inte har visat några tecken på sjukdom inom de 5 åren före screening;
• Deltagaren har glukos-6-fosfat-dehydrogenasbrist;
• Deltagaren har en känd historia eller förekomst av leversjukdom.
• Deltagaren har ett positivt testresultat för hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virusantikropp (HCVAb) eller antikroppar av typ 1 eller 2 för humant immunbristvirus (HIV) vid screening;
• Deltagaren har leverfunktionstester inklusive alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), alkaliskt fosfatas och totalt bilirubin som är större än den övre normalgränsen vid screening eller incheckning (resultaten kan upprepas en gång);
• Deltagaren har trombocytantal eller hemoglobin- och hematokritvärden som ligger under den nedre normalgränsen vid screening eller incheckning (resultaten kan upprepas en gång);
• Deltagaren har ett positivt testresultat för missbruk av droger, alkohol eller kotinin (som indikerar aktiv rökning) vid screening eller före den första dosen av studieläkemedlet eller under hela studien.
• Deltagaren har använt alla receptbelagda (exklusive hormonella preventivmedel) mediciner inom 30 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet eller under hela studien;
• Deltagaren har använt receptfria läkemedel, inklusive växtbaserade eller näringstillskott, inom 28 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet eller under hela studien;
• Deltagaren har fått studieläkemedlet i en annan undersökningsstudie inom 30 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) efter doseringen.
• Deltagaren har donerat blod eller blodprodukter >450 milliliter (ml) inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

• Deltagaren har historik eller närvaro av:

  • Riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. hjärtsvikt, kardiomyopati eller familjehistoria med långt QT-syndrom);
  • Sick sinus syndrome, andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering, hjärtinfarkt, lungstockning, hjärtarytmi, förlängt QT-intervall eller överledningsstörningar;
  • Upprepade eller frekventa synkope eller vasovagala episoder;
  • Hypertoni, angina, bradykardi (om den bedöms som kliniskt signifikant av utredaren), eller allvarliga perifera arteriella cirkulationsrubbningar;
  • Kliniskt signifikanta laboratorieutvärderingsfynd, inklusive hypokalemi, hyperkalcemi eller hypomagnesemi;

• Deltagaren har historik eller närvaro av:

  • Alla tecken på förmaksflimmer, förmaksfladder, fullständigt höger eller vänster grenblock eller Wolff-Parkinson-Whites syndrom på screeningen eller baslinje-EKG;
  • Varje morfologi som gör mätning av QT-intervall oprecis (t.ex. neuromuskulär artefakt som inte lätt kan elimineras, otydlig QRS-debut, lågamplitud T-våg, sammanslagna T- och U-vågor, framträdande U-vågor, arytmi) på screeningen eller baslinjen EKG.
• Deltagaren är inte villig att avstå från marijuana eller cannabinol-innehållande produkter i 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studien;
• Deltagaren har konsumerat produkter som innehåller koffein eller xantin inom 24 timmar före första dosen av studieläkemedlet eller under hela studien;
• Deltagaren har konsumerat grapefrukt eller grapefruktjuice, Sevilla apelsin eller Sevilla apelsin innehållande produkter (t.ex. marmelad) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller under hela studien;
• Deltagaren har konsumerat fruktjuicer 72 timmar före den första doseringen eller under studien (med undantag för juicerna i förhållande till frukterna som anges ovan);
• Deltagaren har konsumerat grönsaker från den senapsgröna familjen (t.ex. grönkål, broccoli, vattenkrasse, grönkål, kålrabbi, brysselkål och senap), eller grillat kött i 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet eller under hela studien;
• Deltagaren är rökare eller har använt nikotin eller nikotinhaltiga produkter (t.ex. snus, nikotinplåster, nikotintuggummi, skencigaretter, vaporizers eller inhalatorer) inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet;
• Deltagaren har en historia av alkoholmissbruk eller drogberoende under det senaste året eller överdriven alkoholkonsumtion (vanligt alkoholintag >21 enheter per vecka för manliga deltagare och >14 enheter alkohol per vecka för kvinnliga deltagare) (1 enhet är lika med ungefär ½ pint [200 ml] öl, 1 litet glas [100 ml] vin eller 1 mått [25 ml] sprit) eller konsumerat alkohol 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet eller under det uppföljande telefonsamtalet;
• Deltagaren är involverad i ansträngande aktivitet eller kontaktsport inom 24 timmar före den första dosen av studieläkemedlet eller under hela studien;
• Deltagaren har en historia av relevanta läkemedels- och/eller födoämnesallergier (dvs. allergi mot mitapivat eller hjälpämnen [mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, natriumstearylfumarat, magnesiumstearat och mannitol]);
• Deltagaren har en historia av allergi mot sulfonamider (t.ex. co-trimoxazol antibiotikum, silversulfadiazin topikalt antibiotikum för brännsår) som har karakteriserats av akut hemolytisk anemi, läkemedelsinducerad leverskada, anafylaxi, utslag av erythema multiforme typ eller Stevens- Johnsons syndrom;
• Enligt utredarens uppfattning är deltagaren inte lämplig för inträde i studien.